徐鑫

[摘要] 目的 探討唑來磷酸治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的療效和不良反應(yīng)。方法 選取2009年1月～2013年1月100例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，按隨機(jī)數(shù)字表均分為兩組。對照組予帕米磷酸二鈉，研究組予唑來磷酸，兩組聯(lián)合放化療治療。治療6個月后，觀察兩組療效及不良反應(yīng)等。 結(jié)果 研究組疼痛情況、體力狀況、骨轉(zhuǎn)移病灶發(fā)生情況均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。骨骼相關(guān)事件及不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 唑來磷酸治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移有較好的臨床療效，能有效緩解疼痛，提高日常生活質(zhì)量，降低骨轉(zhuǎn)移病灶發(fā)生率，骨骼相關(guān)事件及不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

[關(guān)鍵詞] 唑來磷酸；骨轉(zhuǎn)移瘤；乳腺癌

[中圖分類號] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）13-0151-03

乳腺癌是一種女性最常見的惡性腫瘤，近年來隨著社會環(huán)境、工作壓力等諸多因素的影響，發(fā)病率急劇上升，已經(jīng)嚴(yán)重影響到中老年婦女健康，成為中老年婦女殺手之一。乳腺癌最常見的并發(fā)癥——腫瘤骨轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移率高達(dá)50%，主要轉(zhuǎn)移骨骼部位有脊椎、骨盆、股骨、脛腓骨干骺端。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移臨床癥狀主要疼痛、病理性骨折、繼發(fā)性神經(jīng)、運(yùn)動功能障礙、脊髓壓迫、高血鈣等骨骼相關(guān)事件（skeletal-related event，SRESRE），嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存期[1]。乳腺癌最常見的骨轉(zhuǎn)移并發(fā)癥是導(dǎo)致生活質(zhì)量和生存期下降的主要原因[2]。主要表現(xiàn)為病理性骨折、功能障礙、重度骨痛、椎體轉(zhuǎn)移的脊髓壓迫、高血鈣等骨骼相關(guān)事件[3]。目前乳腺癌骨轉(zhuǎn)移主要療法包括放化療、放射性核素、雙磷酸鹽、止痛藥物等[4]。雙磷酸鹽對惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移具有較好的防治效果[5]。臨床目前使用的藥物主要為二代雙磷酸鹽類帕米磷酸二鈉和三代雙磷酸鹽類唑來磷酸（zoledronic acid），常用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療及預(yù)防，兩種藥物各有利弊。本研究的目的在于評價兩者在治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移性疼痛方面的療效及安全性，為臨床用藥的選擇提供依據(jù)。近年來筆者采用唑來磷酸聯(lián)合化放療綜合治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移取得較好的療效，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料

選取本院2009年1月～2013年1月收治的100例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，按隨機(jī)數(shù)字表法均分為研究組50例（隨訪失落4例，不納入統(tǒng)計范疇）和對照組50例（隨訪失落6例，不納入統(tǒng)計范疇），所有患者均為女性。療程6個月，隨訪6個月以上。所有患者均經(jīng)手術(shù)切除標(biāo)本病理證實或細(xì)胞學(xué)檢查證實為乳腺癌并經(jīng)X片、CT、MRI、ECT等影像學(xué)檢查提示有腫瘤溶骨性或混合性骨破壞，并且有骨轉(zhuǎn)移病灶。主要骨轉(zhuǎn)移部位有脊椎、四肢骨干、骨盆、肋骨、顱骨等，并且伴有中重度骨痛。所有病例治療前1個月內(nèi)均未接受相關(guān)雙磷酸鹽類藥物治療，KPS評分≥40分， 預(yù)計生存期>6個月。入組前未使用過放、化療或已停用≥4周，且均未應(yīng)用過雙磷酸藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者；不能自我評估疼痛程度者；雙磷酸鹽過敏者；不能配合治療者。兩組病例在年齡、性別、Kamofsky評分、病灶分布等方面均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（P>0.05），見表1。本研究方案獲杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均同意參加本項研究并簽署知情同意書。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 研究方法

對照組予60 mg帕米磷酸二鈉（深圳海王藥業(yè)生產(chǎn)，批號20100361）加入500 mL生理鹽水靜脈滴注，4 h內(nèi)輸入，每4周1次，至少連續(xù)3個月。

研究組予4 mg唑來磷酸注射液（江蘇正大天晴藥業(yè)生產(chǎn)，批號20100045）加入100 mL生理鹽水靜脈滴注，15～30 min內(nèi)輸入，每4周1次，至少連續(xù)3個月。輸液過程中以恒定≤40滴/min滴速，滴注≥15 min，用藥前予250 mL生理鹽水靜滴補(bǔ)液。采用口服與靜脈補(bǔ)液相結(jié)合的水化方法，用藥前后3 d盡量多飲水，1 d飲水總量≥2000 mL，如無法口服則予0.9%氯化鈉靜滴。兩組按WHO癌癥疼痛三階梯止痛等方法治療。

1.3觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)[6-8]

（1）日?；顒幽芰Σ捎迷u分標(biāo)準(zhǔn)：0級：活動能力完全正常，能從事較重的體力活動；1級：能自由走動及從事輕體力活動，但不能從事較重的體力活動；2級：能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動；3級：生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅；4級：臥床不起，生活不能自理。評價標(biāo)準(zhǔn)：顯效：活動能力改善≥2個級差；有效：活動能力改善≥1個級差；無效：活動能力改善<1個級差或不變或減退。（2）骨轉(zhuǎn)移病灶療效評價標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)展（PD）：病灶增大或出現(xiàn)新病灶。無改變（NC）：病灶無變化。部分緩解（PR）：至少4周溶骨性病灶的體積部分縮減或再鈣化或密度減低。完全緩解（CR）：至少4周影像學(xué)檢查所有病灶完全消失。（3）骨轉(zhuǎn)移性疼痛采用VRS分級法（主訴疼痛分級法）：0級：無痛；Ⅰ級：輕度疼痛，可耐受；Ⅱ級：中度疼痛，影響睡眠，需要服用止痛藥；Ⅲ級：重度疼痛，嚴(yán)重影響睡眠，可伴有植物神經(jīng)紊亂或被動體位，需要止痛劑。顯效：疼痛分級下降2級；有效：疼痛分級下降1級；無效：疼痛分級無變化或上升。（4）生活質(zhì)量評價： 采用Karnofsky評分標(biāo)準(zhǔn)，減少10分者為下降，無變化者為穩(wěn)定，下降和穩(wěn)定為無效；增加10分為改善（有效），增加20分者為顯著改善（顯效）。（5）毒副反應(yīng)：按WHO毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評定，觀察患者用藥后是否出現(xiàn)發(fā)燒、肌肉疼痛、惡心嘔吐、肝腎異常和骨骼相關(guān)事件等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件，不良反應(yīng)和骨骼相關(guān)事件發(fā)生率為計數(shù)資料采用χ2檢驗，療效比較為等級資料比較采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

研究組生存質(zhì)量改善、骨轉(zhuǎn)移病灶發(fā)生率、鎮(zhèn)痛效果、活動能力較對照組均有改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2兩組不良反應(yīng)和骨骼相關(guān)事件發(fā)生率比較

由表3可看出，研究組不良反應(yīng)（6/46）較對照組（17/44）明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.631，P=0.00<0.05）。研究組骨骼相關(guān)事件發(fā)生率（5/46）較對照組（15/44）明顯減少（χ2=4.265，P=0.00<0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 兩組不良反應(yīng)和骨骼相關(guān)事件發(fā)生率比較

2.3 兩組安全性指標(biāo)比較

兩組患者治療前后心率、血壓、心電圖等基本生命體征無明顯改變；研究組用藥后的主要副作用有惡心嘔吐、發(fā)熱、肝腎損傷，但均于水化治療大量補(bǔ)液和口服解熱鎮(zhèn)痛類藥物后3日內(nèi)緩解。治療期間治療組發(fā)生骨折2例，對照組7例，其中脊柱骨折3例，髖關(guān)節(jié)骨折4例。研究組脊髓壓迫3例，對照組脊髓壓迫8例。

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，轉(zhuǎn)移率和死亡率較高，嚴(yán)重影響中老年婦女健康。乳腺癌轉(zhuǎn)移部位以骨、肺、肝多見，骨骼是乳腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移并發(fā)癥主要是骨痛、病理性骨折等骨骼相關(guān)事件，從而引起生活質(zhì)量降低，其病理多為溶骨性破壞。乳腺癌細(xì)胞釋放的破骨細(xì)胞激活因子可刺激破骨細(xì)胞的活性，引起破骨細(xì)胞吸收骨質(zhì)，導(dǎo)致骨破壞，引起患者劇烈疼痛，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。目前， 針對惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移癥狀可通過化療、同位素內(nèi)照射、內(nèi)分泌等治療措施。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移基本治療目標(biāo)：緩解疼痛、恢復(fù)功能、預(yù)防或延緩骨骼相關(guān)事件發(fā)生、維持并提高生活質(zhì)量，延長生存期[9]。

目前，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移常規(guī)療法包括抗腫瘤治療（放化療）、靶向治療及雙膦酸鹽類等治療。雙磷酸鹽藥物廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療。雙磷酸鹽類藥物可附著在骨骼強(qiáng)磷灰石表面，取締了骨基質(zhì)的焦磷酸鹽，能夠抑制破骨細(xì)胞的吸收，并大大降低了溶骨性損害。目前，雙磷酸鹽類藥物共有三代，帕米磷酸二鈉、唑來膦酸分屬第2、3代，是含氮的雙磷酸鹽，唑來膦酸在作用強(qiáng)度和療效方面比第2代帕米磷酸二鈉有了進(jìn)一步提高。唑來膦酸已經(jīng)被美國臨床腫瘤協(xié)會ASCO推薦為骨轉(zhuǎn)移瘤的一線治療藥物。唑來磷酸是最新一代的高效含氮雙磷酸鹽，能選擇性地抑制破骨細(xì)胞活性和骨質(zhì)破壞，誘導(dǎo)各種腫瘤細(xì)胞凋亡，減少骨質(zhì)破壞、吸收和病理性骨折發(fā)生率；唑來磷酸能減少炎性介質(zhì)和前列腺素、乳酸等致痛性因子釋放，從而緩解疼痛，它具有提高患者生存率及生活質(zhì)量等優(yōu)點(diǎn)。唑來磷酸作用機(jī)制：直接抑制破骨細(xì)胞的活性，阻斷破骨細(xì)胞對礦物質(zhì)的吸收和對骨的破壞；抑制甲醛戊酸生物合成通路及焦磷酸法尼脂合成酶的活性， 從而抑制腫瘤細(xì)胞分泌的多種介質(zhì)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞活性增加進(jìn)而導(dǎo)致骨鈣的釋放， 誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡；抑制破骨細(xì)胞的前體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成熟的破骨細(xì)胞；抑制破骨細(xì)胞合成并釋放前列腺素等疼痛和炎性介質(zhì)。唑來磷酸聯(lián)合放化療是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移主要的療法，現(xiàn)已被廣泛用于臨床各種骨轉(zhuǎn)移瘤的防治，對治療骨轉(zhuǎn)移有較好療效、耐受佳[10]。

唑來磷酸聯(lián)合化放療可以加強(qiáng)止痛，提高生活質(zhì)量和依存性。唑來磷酸注射時間短于帕米磷酸二鈉，帕米磷酸二鈉為第二代雙磷酸鹽，是破骨細(xì)胞增殖和活性的強(qiáng)力抑制劑。唑來磷酸是第三代雙磷酸鹽，唑來磷酸是高效含氮的三代二磷酸鹽咪唑衍生物，其含氮側(cè)鏈有2個氮原子，吸附在骨小梁表面?？梢种萍琢u戊酸生物合成通道，抑制焦磷酸法尼酯合成酶的活性，從而有效抑制破骨細(xì)胞對骨的破壞，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，是目前藥理活性最強(qiáng)的雙磷酸鹽類藥物[11]。帕米磷酸二鈉主要優(yōu)勢在于價格低廉，臨床上可以參考患者的經(jīng)濟(jì)情況和身體狀況等綜合因素決定選擇治療藥物。

本研究發(fā)現(xiàn)：唑來磷酸組疼痛情況、日常生活體力狀況、骨轉(zhuǎn)移病灶發(fā)生情況均優(yōu)于帕米磷酸二鈉組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。唑來磷酸組骨骼相關(guān)事件及不良反應(yīng)發(fā)生率低于帕米磷酸二鈉組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。唑來磷酸通過誘導(dǎo)線粒體釋放細(xì)胞色素C，激發(fā)Cas Pase-3誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡，抑制乳腺癌細(xì)胞活性并與化療藥協(xié)同作用。兩者均可抑制乳腺癌細(xì)胞與骨基質(zhì)結(jié)合，其中唑來磷酸作用最強(qiáng)。唑來磷酸還可抑制乳腺癌細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-l）C/XCR4 介導(dǎo)的趨化作用，使細(xì)胞表面CxCR4表達(dá)下調(diào)。唑來磷酸能降低COX-2的表達(dá)，進(jìn)而減少SDF-1CXCR4 介導(dǎo)的瘤細(xì)胞骨歸巢。唑來磷酸在緩解乳腺癌骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛、減少骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量和骨骼相關(guān)事件發(fā)生率方面優(yōu)于帕米磷酸二鈉，從而提高患者體力，提高生活質(zhì)量和生存周期。唑來磷酸的不良反應(yīng)低于帕米磷酸二鈉，更容易被患者接受，治療依從性高。目前唑來磷酸的應(yīng)用指征主要為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的骨痛治療及對骨轉(zhuǎn)移的維持治療、受體陽性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療期間骨質(zhì)丟失的預(yù)防與治療。臨床研究結(jié)果提示唑來磷酸與化療藥物間存在協(xié)同作用，具有直接和間接的抗瘤活性，因此唑來磷酸的應(yīng)用可能在預(yù)防骨轉(zhuǎn)移方面具有劃時代的意義，為唑來磷酸更廣泛地用于乳腺癌治療奠定基礎(chǔ)。

綜上所述，唑來磷酸能有效地控制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移性，有效緩解疼痛，促進(jìn)骨的重建，降低病理性骨折的發(fā)生率，抑制新的骨轉(zhuǎn)移灶，降低骨骼相關(guān)事件發(fā)生率，改善患者生活質(zhì)量，臨床應(yīng)用安全、可靠，患者耐受性好，副反應(yīng)少，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2013-11-04）