吳丹婷 李姍姍 楊繼紅

[摘要] 一直以來糖尿病患者血糖控制的監(jiān)控指標(biāo)主要為空腹血糖、餐后血糖以及糖化血紅蛋白，但國內(nèi)外越來越多的研究證明，血糖波動與糖尿病的血糖控制及其慢性并發(fā)癥也密切相關(guān)，且其作用獨立于糖化血紅蛋白存在。因此，糖尿病患者血糖波動的研究及管理已逐漸成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點。

[關(guān)鍵詞] 糖尿??；血糖波動；動態(tài)血糖監(jiān)測；血糖控制

[中圖分類號] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2014）13-0157-04

糖尿病（diabetes mellitus， DM）是一種常見的以血漿葡萄糖水平增高為特征的代謝內(nèi)分泌疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，全球目前有超過1.5億的DM患者，DM已成為威脅人類健康的重大疾病之一。一直以來DM患者血糖控制的監(jiān)控指標(biāo)主要為空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后血糖以及糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c），糖尿病并發(fā)癥與控制試驗（DCCT）尤其將HbA1c作為評價血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)。但國內(nèi)外越來越多的研究顯示DM血糖控制及糖尿病慢性并發(fā)癥（diabetic chronic complications，DCC）的發(fā)生發(fā)展不僅與血糖整體水平有關(guān)，與血糖波動幅度及頻率也顯著相關(guān)，且血糖波動能更全面、真實地反映人體體內(nèi)血糖的情況，成為獨立于HbA1c的另一重要影響因素[1]。本文就血糖波動對DM的影響及臨床意義做一綜述。

1 動態(tài)血糖的監(jiān)測方法

血糖波動監(jiān)測的常見方法有24 h血糖譜監(jiān)測動態(tài)血糖以及近幾年逐漸得到推廣的動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（continuous glucose monitoring system，CGMS）監(jiān)測動態(tài)血糖[2，3]。CGMS比24 h血糖譜能更好地提供進(jìn)餐相關(guān)的血糖波動和血糖水平的變化趨勢。

1.1 24 h血糖譜

24 h血糖譜又稱全日血糖譜，是指血糖監(jiān)測時間安排中較為理想的檢測時間點，可以使用大型生化儀測定靜脈血清或血漿血糖，也可使用便攜式血糖儀測定末梢血，但要注意兩者數(shù)據(jù)存在一定的差異。常用的有四點法、五點法，也有建議采用七點法[4]。全日血糖譜能比較全面地了解患者全天血糖控制情況，也可以一定程度上準(zhǔn)確地評估DM患者血糖的波動變化。操作便利，易于普及，但存在監(jiān)測的“盲區(qū)”，監(jiān)測的血糖信息不夠全面。

1.1.1 四點法 監(jiān)測時間點包括三餐前血糖、睡前血糖。

1.1.2 五點法 監(jiān)測時間點包括空腹血糖、三餐后2h血糖、睡前血糖。

1.1.3 七點法 監(jiān)測時間點包括三餐前血糖、三餐后2h血糖、睡前血糖。睡前血糖的監(jiān)測對預(yù)防睡前低血糖很有價值。若睡前血糖<6mmol/L，建議少量加餐，尤其是注射胰島素的患者。

1.2 動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)

CGMS是借助助針器植入DM患者皮下，與皮下組織間液葡萄糖發(fā)生反應(yīng)，平均每5分鐘儲存一個血糖值，一天可記錄288個血糖值，能夠更加全面、準(zhǔn)確地顯示1 d內(nèi)的血糖變化狀況，并發(fā)現(xiàn)不易被傳統(tǒng)監(jiān)測方法檢測出的餐后高血糖、夜間低血糖、黎明現(xiàn)象、Somogyi現(xiàn)象等，進(jìn)而優(yōu)化降糖方案，改善血糖控制水平。但由于CGMS測定的是皮下組織間液的葡萄糖濃度，其葡萄糖水平相比血漿葡萄糖水平滯后4～10 min，尤其在血糖發(fā)生急劇變化時需要注意。所以將動態(tài)血糖監(jiān)測和傳統(tǒng)血糖監(jiān)測結(jié)合使用才是最佳方法[5，6]。

2 血糖波動的評估

對血糖波動情況的評估通常從以下4個方面進(jìn)行[7]：日內(nèi)血糖波動；日間血糖波動；進(jìn)餐相關(guān)性血糖波動；嚴(yán)重低血糖風(fēng)險。

2.1 日內(nèi)血糖波動

評價日內(nèi)血糖波動的常用指標(biāo)有全天血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of blood glucose，SDBG）、平均血糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）、最大血糖波動幅度等。其中SDBG和MAGE為日內(nèi)血糖波動的簡易評估參數(shù)和精確評估參數(shù)，且無論是SDBG還是MAGE，與糖尿病患者HbA1c水平均無相關(guān)性[8，9]。

2.1.1 全天血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差 SDBG是由24h各點血糖值計算得出的，它反映的是1 d內(nèi)各血糖值之間的離散程度，是評估血糖波動性的簡易參數(shù)。但是SDBG不能區(qū)分血糖波動幅度的大小，也不能計算出血糖波動的次數(shù)。SDBG正常參考值<1.4mmol/L[10]。

2.1.2 平均血糖波動幅度 MAGE的計算方法相對比較繁瑣，首先要根據(jù)DM患者24h各點血糖值計算出SDBG，然后計算出1 d內(nèi)每個波峰至波谷（或波谷至波峰）的差值，只有當(dāng)這個差值大于1個SDBG時，才能記作1次有效的血糖波動。以第1個有效血糖波動的方向為準(zhǔn)，計算出24h內(nèi)所有有效血糖波動值，最后得出這些值的均值，即為MAGE[11]。由此我們可以看出MAGE的計算過程“濾過”了所有幅度低于一定值域的小波動，真正反映血糖波動程度而不僅僅是統(tǒng)計學(xué)上的離散特征。MAGE目前被認(rèn)為是評估血糖波動的“金標(biāo)準(zhǔn)”。正常參考值<3.9mmol/L[10]。

2.1.3 最大血糖波動幅度 最大血糖波動幅度為1 d內(nèi)最大血糖與最小血糖值的差值，僅能反映24 h內(nèi)血糖的最大幅度差。

2.2 日間血糖波動

評價日間血糖波動的常用指標(biāo)有空腹血糖變異系數(shù)（fasting plasma glucose coefficient variation，F(xiàn)PG-CV）、日間血糖平均絕對差（absolute means of daily differences，MODD）。

2.2.1 空腹血糖變異系數(shù) FPG-CV反映日間各點FPG值的離散程度，但可受到FPG平均水平的影響，與夜間低血糖有相關(guān)性，可作為檢測夜間低血糖的指標(biāo)[12]。

2.2.2 日間血糖平均絕對差 MODD的計算首先要用第2天某一時間點的血糖值減去前一天同一時間點的血糖值得出其差值，相同的方法計算出2 d內(nèi)所有時間點的血糖的差值，用這些差值的絕對值計算出均值。MODD可以精確地評估日間血糖波動。

2.3 進(jìn)餐相關(guān)性血糖波動

評價進(jìn)食相關(guān)性血糖波動的常用指標(biāo)有餐后血糖曲線下面積（area under curve，AUC）、進(jìn)餐前后血糖波動幅度（postprandial glycemic excursions，PPEG）。其中PPEG為餐后血糖峰值與餐前血糖的差值，而AUC反映整個時間過程的糖代謝狀況，與單個點的血糖值比較，更具綜合評價意義。

2.4 嚴(yán)重低血糖風(fēng)險

評價嚴(yán)重低血糖風(fēng)險的常用指標(biāo)有最低血糖值及低血糖指數(shù)等。有研究發(fā)現(xiàn)老年DM患者使用磺胺類降糖藥物容易誘發(fā)嚴(yán)重低血糖（severe hypoglycemia，SH），即由于血糖過低而出現(xiàn)昏迷、意識模糊甚至引起癲癇樣發(fā)作。

3 糖尿病患者血糖波動的特點

正常情況下，人體血糖在空腹和餐后波動在（60～160） mg/dL范圍之內(nèi)，用餐后10 min左右血糖值開始上升，餐后1 h左右血糖達(dá)到高峰，餐后2～3 h內(nèi)恢復(fù)至餐前水平，但波動范圍很少超出上述范圍，這被稱為血糖內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性[13]。但DM患者由于出現(xiàn)胰島素IR或胰島β細(xì)胞的缺少或功能缺陷，導(dǎo)致胰島素分泌出現(xiàn)異常，使糖代謝途徑受損，機(jī)體對葡萄糖耐受能力降低，引起了血糖的異常波動。研究顯示，將正常一級親屬與2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的一級親屬中的血糖波動情況相比較，在兩組人群血糖均正常的情況下（均無DM），發(fā)現(xiàn)T2DM一級親屬組的血糖波動已出現(xiàn)異常[14]。

DM血糖異常波動主要表現(xiàn)為全天各時段血糖的整體水平均升高，且餐后血糖升高較正常人明顯、餐后血糖達(dá)峰時間較正常人延遲；日內(nèi)血糖波動幅度可升高至正常人的3倍，日間血糖波動可達(dá)正常人群2～5倍；DM患者胰島β細(xì)胞功能受損，胰島素分泌峰值延遲，又可導(dǎo)致餐后低血糖的發(fā)生[13]。造成DM患者血糖波動異常的最常見原因[4]有情緒的不穩(wěn)定引起的血糖升高、不合理飲食導(dǎo)致的餐后高血糖、運動過度引起的高血糖、降糖藥物使用不合理等多種原因造成的低血糖。

4 血糖波動對糖尿病的影響

隨著近年來對DM研究的加深發(fā)現(xiàn)，有相同HbA1c水平的DM患者發(fā)生DCC的情況卻不同，有較大的差異。一些研究逐步顯示DCC不僅與患者本身血糖整體的水平升高有關(guān)，且與患者血糖波動性也有很大的關(guān)聯(lián)性，DM患者的每日血糖波動性越大，該患者出現(xiàn)DCC的時間越早，并發(fā)癥發(fā)生率越高。

4.1 血糖波動對胰島細(xì)胞的影響

胰島素主要由胰島β細(xì)胞受刺激后而分泌，是機(jī)體內(nèi)唯一可以使血糖降低的激素，所以當(dāng)胰島β細(xì)胞缺少或功能缺陷會導(dǎo)致DM病情的惡化。Hye等[15]的研究中，將胰島β細(xì)胞株INS-1分別置于恒定高葡萄糖培養(yǎng)基、波動性高葡萄糖培養(yǎng)基以及正常濃度葡萄糖培養(yǎng)基中進(jìn)行5 d的培養(yǎng)，結(jié)果表明與正常濃度葡萄糖比較，恒定高糖與波動性高糖中INS-1凋亡率增高、胰島素分泌功能減弱，且在恒定高糖與波動性高糖中，后者INS-1凋亡及胰島素分泌下降表現(xiàn)更顯著。實驗還指出這一過程可能與抗氧化酶Mn-SOD及抗細(xì)胞凋亡信號Bcl-2有密切相關(guān)。Shi等[16]進(jìn)行的實驗研究中將胰島β細(xì)胞株INS-1分別置于恒定高葡萄糖培養(yǎng)基、波動性高葡萄糖培養(yǎng)基以及正常濃度葡萄糖培養(yǎng)基中培養(yǎng)72h，同樣發(fā)現(xiàn)波動性高糖相比較恒定高糖對INS-1凋亡率及相關(guān)氧化應(yīng)激等指標(biāo)的影響更顯著。這些研究結(jié)果表明，與恒定高血糖比較，波動性高血糖針對胰島β細(xì)胞造成的損傷更大，使得β細(xì)胞功能受損更嚴(yán)重，胰島素分泌能力下降更明顯，這可能與波動性高糖增加胰島β細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平密切相關(guān)[17]。從臨床的角度來說，血糖波動可能是機(jī)體對胰島β細(xì)胞產(chǎn)生葡萄糖毒性的重要原因，可能由于在恒定高葡萄糖狀態(tài)下，β細(xì)胞可以通過自身調(diào)節(jié)逐漸適應(yīng)高血糖的環(huán)境，并可對機(jī)體進(jìn)行高分泌反饋調(diào)節(jié)，從而對糖毒性起到一定程度的拮抗作用，而波動性高葡萄糖狀態(tài)時，該適應(yīng)性調(diào)節(jié)作用減弱，葡萄糖毒性對胰島β細(xì)胞的損傷增強(qiáng)。

4.2 血糖波動對糖尿病慢性并發(fā)癥的影響

DCC主要包括大血管病變、微血管病變以及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。血糖波動性對DCC形成是短暫的葡萄糖高峰與反復(fù)的血糖波動對機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)和動脈壁造成的較為嚴(yán)重的急性損害，其致病機(jī)制主要包括血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、氧化應(yīng)激等炎癥反應(yīng)等。研究發(fā)現(xiàn)波動性高糖比恒定高糖更易使內(nèi)皮細(xì)胞受損，因為恒定高糖狀態(tài)下細(xì)胞可通過對自身的調(diào)節(jié)反饋來中和及拮抗一定程度的糖毒性作用，但波動性高糖環(huán)境打破了細(xì)胞這種“自我保護(hù)”的反饋調(diào)節(jié)，使內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷[18]；還會使機(jī)體抗氧化能力以及清除氧化自由基的能力減弱，這種現(xiàn)象在波動性高血糖環(huán)境下表現(xiàn)得更加明顯，因而波動性高血糖氧化應(yīng)激水平明顯增高，加速了內(nèi)皮細(xì)胞的受損[19-21]；反復(fù)的餐后血糖波動還會加劇單核細(xì)胞粘附到主動脈血管內(nèi)皮以及通過增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的成熟分化促進(jìn)血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，比持續(xù)性高血糖更嚴(yán)重[22]。

4.2.1 血糖波動與大血管病變 DM大血管病變最常見為心、腦血管動脈粥樣硬化，是DM患者死亡的主要原因。內(nèi)皮功能損害是T2DM大血管并發(fā)癥的基礎(chǔ)，高血糖可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[23]。國內(nèi)外很多實驗研究都發(fā)現(xiàn)，在同一范圍的HbA1c中，強(qiáng)化治療的DM患者與常規(guī)治療的DM患者比較，強(qiáng)化組患者大血管病變發(fā)生率較低，這可能因為強(qiáng)化組有嚴(yán)格的血糖控制及治療，血糖波動相對常規(guī)組較少。

4.2.2 血糖波動與微血管病變 DM微血管病變常見為糖尿病腎?。╠iabeticnephropathy， DN）及糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy， DR）。國內(nèi)有研究根據(jù)微血管病變數(shù)量分組為無微血管病變組、1種微血管病變組、2種微血管病變組及3種微血管病變組，依據(jù)微血管病變數(shù)量、不同時間血糖曲線下面積分析T2DM患者血糖波動與微血管病變之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著微血管病變數(shù)目的增多，血糖波動幅度越明顯[24]。DCCT研究組長期隨訪發(fā)現(xiàn)，同一水平的HbA1c患者強(qiáng)化降糖組的DR發(fā)病率低于常規(guī)治療組，認(rèn)為血糖波動較大者發(fā)生DR的風(fēng)險更大。

4.2.3 血糖波動與神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥 機(jī)體神經(jīng)元能量的獲得依賴于葡萄糖，所以糖代謝對神經(jīng)系統(tǒng)來說非常重要，DM出現(xiàn)的糖代謝異常不可避免會影響神經(jīng)系統(tǒng)。研究顯示血糖波動參與該類并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。國內(nèi)有動物實驗發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠的血清中神經(jīng)酰胺的含量較正常對照組升高，且血糖波動性越大，神經(jīng)酰胺升高越明顯[25]。楊艷輝[26]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血糖波動與糖尿病周圍神經(jīng)病變明顯相關(guān)，且MAGE是影響周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度的獨立危險因素。這些研究顯示波動性高糖對神經(jīng)系統(tǒng)病變有很大的影響。

5 血糖波動的控制

導(dǎo)致DM患者血糖波動的主要原因有情緒、飲食、運動及降糖藥的使用四個方面。不穩(wěn)定的情緒及應(yīng)激狀態(tài)可引起胰島素拮抗激素分泌增多，從而導(dǎo)致血糖的升高；不合理的飲食會增高葡萄糖的攝入，但DM患者糖代謝途徑受損，并不能很好地將葡萄糖轉(zhuǎn)化儲存于肝內(nèi)，導(dǎo)致出現(xiàn)餐后血糖異常升高；適當(dāng)?shù)倪\動可提高DM患者的胰島素敏感性，有助于血糖的控制，但過度的劇烈運動容易引起發(fā)作性低血糖；DM患者降糖藥物的使用不當(dāng)是引起DM低血糖的另一種常見原因，胰島素治療患者尤其要注意長效胰島素過多引起的夜間及清晨低血糖，或短效胰島素過多引起的餐后低血糖。所以為了更好地對DM患者血糖水平進(jìn)行干預(yù)控制，不但要注意血糖整體水平，控制好FPG、餐后血糖及HbA1c等重要指標(biāo)，也要注意上述幾點影響因素，控制好血糖波動的幅度與頻率，即要兼顧HbA1c、FPG、餐后血糖及血糖波動的“四位一體”的概念[27]。

6 總結(jié)與展望

DM的治療目標(biāo)是通過控制血糖來減緩DCC的發(fā)生。目前越來越多的證據(jù)顯示血糖波動是獨立于HbA1c與DCC顯著相關(guān)的另一重要因素，DM患者的每日血糖波動性越大，出現(xiàn)DCC的時間越早，并發(fā)癥發(fā)生率越高。因此，只有綜合考慮控制血糖水平（HbA1c、FPG、餐后血糖）和降低血糖波動幅度兩個方面，才能更好地對血糖進(jìn)行控制干預(yù)，從而預(yù)防DCC的發(fā)生及發(fā)展。但目前血糖波動在關(guān)于DM血糖控制及DCC發(fā)生發(fā)展的研究中還有許多方面尚未涉足，有待更深一步的鉆研與探索。

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（收稿日期：2014-02-19）