何麗琳 沈永祥 許曉東

[摘要] 目的 觀察紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑為主化療方案治療晚期胃癌的臨床效果。 方法 將2010年1月～2012年12月湖北省天門市第一人民醫(yī)院腫瘤科72例胃癌晚期患者隨機(jī)分為兩組，每組36例。觀察組采用紫杉醇、奧沙利鉑和卡培他濱。對(duì)照組采用奧沙利鉑、氟尿嘧啶和醛氫葉酸化療。治療后評(píng)價(jià)療效、生活質(zhì)量改變、不良反應(yīng)以及治療前后的血清癌胚抗原（CEA）、糖抗原（CA-199）和β2微球蛋白（β2-MG）比較。 結(jié)果 觀察組完全緩解（CR）3例，部分緩解（PR）18例，總有效率（RR）為58.3%。對(duì)照組CR 2例，PR 15例，RR為47.2%。觀察組卡氏評(píng)分改善率（52.8%）高于對(duì)照組（41.6%）。觀察組主要不良反應(yīng)骨髓抑制、惡心、嘔吐、脫發(fā)、肝功能損傷等方面均較對(duì)照組明顯減輕，治療后觀察組的血清CEA[（15.68±2.72）ng/mL]、CA-199[（69.58±4.72）μg/mL]和β2-MG[（3.27±0.61）ng/mL]較對(duì)照組下降，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌具有提高化療有效率、減輕化療不良反應(yīng)、提高患者生活質(zhì)量的作用。

[關(guān)鍵詞] 紫杉醇；奧沙利鉑；胃癌晚期

[中圖分類號(hào)] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2014）02（c）-0056-04

Clinical observation of Paclitaxel and Oxaliplatin-based chemotherapy regimens in the treatment of advanced gastric cancer

HE Lilin1 SHEN Yongxiang2 XU Xiaodong3

1.Department of Oncology， the First People's Hospital of Tianmen City， Hubei Province， Tianmen 431700， China； 2.Department of Digestive System， the First People's Hospital of Tianmen City， Hubei Province， Tianmen 431700， China； 3.Department of Digestive System， Zhejiang Provincial People's Hospital， Zhejiang Province， Hangzhou 310014， China

[Abstract] Objective To observe the efficacy of Paclitaxel combined with Oxaliplatin-based chemotherapy regimens in the treatment of patients with advanced gastric cancer. Methods 72 cases of advanced gastric cancer patients in Department of Oncology in the First People's Hospital of Tianmen City of Hubei Province from January 2010 to December 2012 were chosen and divided into two groups， with 36 cases in each group. Observation group were received Paclitaxel， Oxaliplatin and Capecitabine， while control group were treated with Oxaliplatin， Calcium Folinate combined with Fluorouracil. After therapy， the therapeutic effect， change of life quality and side effect were evaluated. Serum CEA， CA199 and β2-MG before and after treatment were compared. Results In observation group， 3 patients had complete response， 18 patients had partial response， the response rate was 58.3%. In control group， 2 patients had complete response， 15 patients had partial response， the response rate was 47.2%. The observation group KPS improvement rate （52.8%） was higher than that of control group （41.6%）. The untoward effect of observation group such as the arresting of bone marrow， nausea， vomit， alopecia and injury of liver function were all less than those of control group. Serum CEA [（15.68±2.72） ng/mL]， CA199 [（69.58±4.72） μg/mL] and β2-MG [（3.27±0.61） ng/mL] of the observation group after treatment were lower than those of control group， there were significant differences （P < 0.05）. Conclusion The Paclitaxel combined with Oxaliplatin for patients with advanced gastric cancer can increase the response rate， lighten the untoward effect of chemotherapy， and enhance the quality of life.

[Key words] Paclitaxel； Oxaliplatin； Advanced gastric cancer

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，幾乎接近全部惡性腫瘤死亡人數(shù)的1/4，并且每年還有2萬以上的人被確認(rèn)為胃癌。因此，胃癌是一種嚴(yán)重威脅人民健康的疾病。對(duì)于，胃癌以往的治療方法是以化療為主，但是這種治療方法也只能維持胃癌患者的生命，并且花銷大，效果欠佳。因此，對(duì)于胃癌晚期的患者，了解和調(diào)查新的治療方案很重要。奧沙利鉑（OXA）作為第三代鉑類藥物，具有與順鉑（DDP）和卡鉑（CBP）不完全交叉耐藥，且OXA與氟尿嘧啶（5-Fu）具有協(xié)同作用，即使對(duì)5-Fu耐藥的患者也有效[1]。紫杉醇聯(lián)合化療方案有效率為22%～65%，中位生存期（MST）為6～14個(gè)月[2]，顯示了良好的抗腫瘤活性，本次試驗(yàn)應(yīng)用以紫杉醇和奧沙利鉑為主的聯(lián)合化療方案治療72例晚期胃癌的資料進(jìn)行回顧性分析 。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取了湖北省天門市第一人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2010年1月～2012年12月收治的72例胃癌晚期患者，均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷，其中男54例，女18例，年齡38～72歲。將72例胃癌晚期患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各36例。根據(jù)患者的臨床指標(biāo)觀察可以得知：72例患者的預(yù)激生存期均大于4個(gè)月，并且肝功能、腎功能、心電圖、血壓、血糖、血常規(guī)均處于正常的狀態(tài)[3]，沒有化療禁忌。所以病例臨床分期均為Ⅳ期。兩組的年齡性別、疾病分期、一般狀況（評(píng)分、血常規(guī)、肝腎功能等）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)過我院醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并經(jīng)過患者及家屬知情同意。

表1 兩組一般資料比較（x±s）

1.2 治療方法

對(duì)照組：給予患者OXA（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：H20000337）85 mg/m2，靜脈滴入，第1天，醛氫葉酸200 mg/m2靜脈滴注2 h，氟尿嘧啶600 mg/m2，靜脈滴注持續(xù)灌注22 h，第1～5天，2周為1個(gè)周期。觀察組：紫杉醇（南京思科藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H20030357）135 mg/m2，靜脈滴注3 h內(nèi)完成，第1天；奧沙利鉑，135 mg/m2，靜脈滴注2 h內(nèi)完成，第1天，卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，批號(hào)：H20073024）2000 mg/（m2·d），分2次口服，第1～14天，2周為1個(gè)周期。兩組胃癌晚期患者的治療方案均使用2個(gè)周期后，觀察兩組患者的療效和是否有不良反應(yīng)及治療前后的血清癌胚抗原（CEA）、糖抗原（CA199）、β2微球蛋白（β2-MG）水平進(jìn)行檢測。其中患者主要出現(xiàn)的不良反應(yīng)是指毒性反應(yīng)，毒性反應(yīng)主要包括骨髓抑制、胃腸道毒性反應(yīng)、周圍神經(jīng)出現(xiàn)不良的毒性反應(yīng)等。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

兩組患者分別按照不同的藥物組合治療胃癌。在2個(gè)周期后，對(duì)所有的患者進(jìn)行肝功能、腎功能、心電圖、血壓、血糖、血常規(guī)的檢查，檢查結(jié)果是72例患者的各項(xiàng)指標(biāo)均基本正常。按國際抗癌聯(lián)盟（UUIC）規(guī)定對(duì)于胃癌的治療后效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（complete response，CR）：指患者在治療后的病癥完全消失，并且能夠保證病情不復(fù)發(fā)的時(shí)間在1個(gè)月以上。部分緩解（partial response，PR）：指患者在治療后超過50%的病癥消失在1個(gè)月以上。穩(wěn)定（stable disease，SD）：指患者在治療后有不到50%但是大于25%的病癥消失持續(xù)1個(gè)月以上。進(jìn)展（progressie disease，PD）：指患者在治療后病癥沒有得到進(jìn)一步的控制，反而有加重的趨勢，更嚴(yán)重的患者會(huì)出現(xiàn)新的病癥。本次的調(diào)查中，在患者接受完4個(gè)療程的治療后，按照以上的標(biāo)準(zhǔn)分別將患者分類，并且根據(jù)完全緩解+部分緩解（CR+PR）為治療的有效率（response rate，RR，%）。生活質(zhì)量[4]（QOS）評(píng)價(jià)可比較治療前后卡氏評(píng)分：顯著為增加20分，改善為增加10分，穩(wěn)定為無增減，減退為減少10分或以下。按照美國國家癌癥研究所常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)3.0版的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。根據(jù)（顯著+改善）/總數(shù)為治療的改善率（%）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)的軟件進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)的處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

對(duì)照組CR 2例，PR 15例，SD 11例，PD 8例，RR為47.2%，能夠使部分患者得到一定程度上的救治。觀察組CR 3例，PR 18例，SD 10例，PD 5例，RR為58.3%，在對(duì)照組的基礎(chǔ)上得到了大大的提高，兩組RR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組的治療方案在臨床上更加具有推廣的意義。見表2。

表2 兩組治療效果比較（例）

注：與對(duì)照組比較，*P < 0.05

2.2 兩組治療后生活質(zhì)量情況比較

在本次調(diào)查中兩組中被治愈的患者生活質(zhì)量均得到了不同程度上的提高，觀察組生活質(zhì)量改善率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

表3 兩組治療后生活質(zhì)量情況比較（例）

注：與對(duì)照組比較，*P < 0.05

2.3 不良反應(yīng)

在兩組患者治療的過程中，兩組患者都沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，沒有出現(xiàn)不能耐受毒性反應(yīng)而停止治療的患者。但是有部分的胃癌晚期患者在治療的過程中有白細(xì)胞減少的情況，所以引發(fā)了食欲不振、惡心、嘔吐的癥狀，但是通過其他輔助藥物的服用均能夠很快地恢復(fù)正常。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組低（P < 0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

注：與對(duì)照組比較，*P < 0.05

2.4 兩組治療前后血清CEA、CA-199和β2-MG比較

兩組患者2個(gè)周期治療后檢測CEA、CA-199和β2-MG水平比治療前水平下降，觀察組比對(duì)照組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表5。

3 討論

隨著胃腸道發(fā)病率在逐漸的增加，胃癌的發(fā)病率也在逐漸上升。全球每年新發(fā)生的胃癌可以達(dá)到近100余萬，而中國是胃癌發(fā)病率和病死率較高的國家之一，約占全球的40%[5-6]。在我國，胃癌的發(fā)病率位居我國的第2位，胃癌的病死率位居我國的第3位。這樣高的病發(fā)率和病死率與人們的生活習(xí)慣有著致密的關(guān)系。就目前來看，飲食習(xí)慣不良，長期酗酒及吸煙，長期的心理狀態(tài)不佳，地質(zhì)或者水質(zhì)含有有害物質(zhì)等因素都是導(dǎo)致人們易發(fā)生胃癌的原因。

胃癌的發(fā)病機(jī)制是：正常的胃黏膜上皮細(xì)胞是原始新生細(xì)胞即干細(xì)胞不斷分裂生長分化而來，何時(shí)生長何時(shí)死亡都受機(jī)體的控制，不會(huì)瘋狂的生長。干細(xì)胞都有各種原癌基因和抑癌基因，絕大多數(shù)情況下原癌基因的特性不表達(dá)出來，不會(huì)形成致癌的物質(zhì)，因此也就不能發(fā)育為胃癌的細(xì)胞。但是由于各種的原因，最常見是人們飲食習(xí)慣不好等常讓機(jī)體的免疫功能下降，使原本不是胃癌的細(xì)胞漸漸地演變?yōu)槲赴┘?xì)胞，并且瘋狂地生長，不易控制。胃癌的晚期的癥狀主要包括：常明顯的消瘦、貧血、乏力；有明顯的上腹持續(xù)的疼痛；有癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)增大融合壓迫大血管致肢體水腫、心包積液等癥狀。對(duì)于胃癌的治療，很多患者前來就診時(shí)就已經(jīng)是胃癌的中期或者晚期[7]，這給治療帶來了一定的困難。

近年來新開發(fā)的廣譜抗癌藥如奧沙利鉑、紫杉醇、開普拓、泰索帝等已廣泛應(yīng)用于晚期胃癌臨床治療[8]。OXA具有水溶性好、毒性低和抗癌譜廣等優(yōu)點(diǎn)，它能產(chǎn)生烷化復(fù)合物作用于DNA形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，抑制DNA的合成和復(fù)制。其副作用主要是神經(jīng)毒性，多為可逆性，骨髓抑制輕，無肝腎毒性，胃腸道反應(yīng)顯著降低。且OXA與5-Fu有協(xié)同作用。Al-Batran等[9]的一項(xiàng)臨床研究采用FOLFOX方案一線治療晚胃癌患者，RR為34.8%。紫杉醇從短葉紅豆杉植物皮中提取，能使微管蛋白與組成微管的微管蛋白二聚體兩者之間失去動(dòng)態(tài)平衡，從而誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白聚合、阻止解聚，抑制細(xì)胞的分裂和增殖，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[10]?？ㄅ嗨麨I是氟尿嘧啶類口服新藥，通過胃腸道黏膜進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)胸腺嘧啶磷酸化酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fu。并且口服給藥方式可以超過5-Fu持續(xù)給藥的效果，目前已被廣泛應(yīng)用于消化道腫瘤[11]，且毒副作用小[12]。

國內(nèi)外的研究包括紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱、紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合OXA等均顯示出確切的療效[13]。本研究結(jié)果顯示在觀察組的36例胃癌晚期的患者中三藥聯(lián)合治療，CR 3例，PR 18例，SD 10例，PD 5例，RR為58.3%，觀察組患者生活質(zhì)量提高的程度高于對(duì)照組患者生活質(zhì)量提高的程度，且骨髓抑制、惡心、嘔吐、脫發(fā)、肝腎功能損傷等的不良反應(yīng)明顯減少，CEA、CA-199和β2-MG水平比治療前明顯下降?？诜ㄅ嗨麨I，可明顯縮短患者住院時(shí)間，適合晚期胃癌患者以改善生活質(zhì)量為目的的化療。因此，紫杉醇聯(lián)合OXA治療晚期胃癌可以改善患者生活質(zhì)量，具有協(xié)同作用，提高療效。但本組病例較少，對(duì)于最適劑量、給藥途徑、應(yīng)用時(shí)間、療程以及與卡培他濱最佳組合方式需進(jìn)一步研究，積累更多的經(jīng)驗(yàn)和證據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 秦叔逵，龔新雷.晚期胃癌化療的現(xiàn)狀和新進(jìn)展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2006，11（9）：642-646.

[2] Eric VC，陳奕貴.晚期胃癌治療：紫杉醇類藥物應(yīng)用新發(fā)現(xiàn)[J].癌癥進(jìn)展，2005，3（4）：367.

[3] 王成龍，楊勇明，潘潔，等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療晚期胃癌臨床觀察[J].實(shí)用腫瘤雜志，2009，24（1）：79-81.

[4] 楊林，王金萬，孫燕，等.重組人血管內(nèi)皮抑素YH-6治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].中華腫瘤雜志，2006， 28（2）：138-141.

[5] 王妹興，樊宏斌，戴月娣，等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期胃腸道惡性腫瘤的臨床觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2011，15（5）：8-14.

[6] 李寶林，周彩云，孫紅革，等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床觀察[J].臨床研究，2013，10（7）：40-41.

[7] 張生軍，袁江濤，劉敏麗，等.白藜蘆醇與5-氟尿嘧啶連用對(duì)人胃癌細(xì)胞增殖的影響[J].中國臨床康復(fù)，2006，10（23）：127-129.

[8] Marrelli D，Pinto E，De Stefano A，et al. Clinical utility of CEA，CA199 and CA724 in the follow -up of patients with respectable gastric cancer [J]. Am J Surg，2001，181（1）：16-19.

[9] Al-Batran SE，Hartmann JT，Probst S，et al. Phaseotrial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouraci，leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin：a study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie [J]. J Clin Oncol，2008，26（9）：1435-1442.

[10] Kingston DG，Samaranayake G，lvey CA. The chemistry of Taxol，a clinical useful anticancer agent [J]. J Nat Prod，1990，53（1）：1-5.

[11] Kang HJ，Chang HM，Kim TW，et al. A phase Ⅱ study of paclitaxel and capecitabine as a first - line combination chemotherapy for advanced gastric cancer [J]. Br J Cancer，2008，98（2）：316-322.

[12] 袁彬，王笑俠，白濤，等.卡培他濱單藥治療老年晚期腫瘤的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2008，16（12）：2190-2191.

[13] 劉君，陶敏.紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱一線治療晚期胃癌臨床觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011， 20（3）：268-270.

（收稿日期：2013-10-11 本文編輯：張瑜杰）