廖衛(wèi)堅，賴淑貞，張相國，徐曉南，陳志仁

（韶關市粵北人民醫(yī)院放療科，廣東 韶關 512000）

局部晚期鼻咽癌同期三維適形調強放療和時間調節(jié)式化療的臨床研究

廖衛(wèi)堅，賴淑貞，張相國，徐曉南，陳志仁

（韶關市粵北人民醫(yī)院放療科，廣東 韶關 512000）

目的探討局部晚期鼻咽癌同期三維適形調強放療和時間調節(jié)式化療的臨床療效及預后情況。方法選取2008年1月至2010年3月106例經(jīng)病理學確診的Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌患者，按數(shù)字隨機法分為觀察組56例和對照組50例，兩組均給予等量的順鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣的化療方案，觀察組采用快速泵注化療藥物方式，持續(xù)12 h，而對照組每天按常規(guī)輸液速度輸注化療藥物，持續(xù)24 h，隨后兩組均給予三維適形調強放療，療程為6周，比較兩組腫瘤的緩解率、有效率、不良反應以及隨訪1～3年的局部控制率和無轉移生存率。結果療程結束后，觀察組的完全緩解率及總有效率為46.43%和94.64%，明顯高于對照組的36.00%和80.00%，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；在隨訪3年過程中，觀察組每年獲得隨訪的例數(shù)分別為54例、46例和41例，而對照組每年獲得隨訪的例數(shù)分別為48例，45例和38例。兩組1年后的局部控制率、無轉移生存率差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但觀察組2年、3年后的局部控制率、無轉移生存率明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)；而兩組放化療后的不良反應主要為放射性咽喉炎、皮炎和白細胞減少等，其中兩組均以白細胞下降最為明顯，觀察組白細胞下降的發(fā)生率明顯低于對照組，但3度以上放射性咽喉炎情況卻比對照組嚴重，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結論局部晚期鼻咽癌選擇同期三維適形調強放療和時間調節(jié)式化療具有較好的近、遠期療效，且治療后的不良反應及毒副作用較一般放化療低，值得臨床作進一步研究。

鼻咽癌；三維適形調強放療；時間調節(jié)化療

近年來，早期鼻咽癌的放射治愈率高達80%，而局部晚期的鼻咽癌患者即使經(jīng)同期的放化療綜合治療，仍然有約25%的患者因治療效果不佳而死亡，局部復發(fā)和轉移是晚期鼻咽癌患者死亡的主要原因[1]。鼻咽癌的局部控制率與放射治療的照射劑量高度相關。鼻咽部結構復雜，臨近器官多為重要器官，常規(guī)的放射治療放射后不良反應多，因此病灶區(qū)的照射劑量也難以提升。據(jù)研究指出，三維適形調強放射療法(IMRT)可改善腫瘤靶區(qū)與正常組織及器官之間劑量問題，在增加腫瘤靶區(qū)劑量同時減少放射治療范圍，使得正常組織的照射劑量下降，減少對正常組織的損害[2]。據(jù)另一研究表明，時間調節(jié)化療可局部提高腫瘤治療效果，降低副作用，在一定程度上增強患者耐受性[3]。鑒于此，本研究通過觀察局部晚期鼻咽癌患者同期三維適形調強放療和時間調節(jié)式化療的療效及預后情況，旨在為鼻咽癌患者提供一種更科學、更合理的治療方案，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年1月至2010年3月106例經(jīng)病理學確診的Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌患者，其中男性68例，女性38例，年齡28～67歲，平均(54.75±16.88)歲，臨床分期Ⅲ期62例，Ⅳa期44例。所有患者KPS評分均在60分以上，預計生存時間超過半年以上，治療前均行常規(guī)檢測，確保治療前白細胞、血小板、血肌酐、膽紅素值正常。排除接受過免疫生物治療、化療、放療及有遠處轉移等患者。106例患者按數(shù)字隨機法分為觀察組56例和對照組50例。兩組患者在年齡、性別、臨床分期等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較（例）

1.2 治療方法 所有患者均先給予兩個周期的化療再行放療。觀察組采用德國B.BRAUN P型容積輸液泵靜脈輸入藥物，60 mg/m2順鉑(DDP)于每天早上10點開始輸注，至晚上22點結束，750 mg/m2氟尿嘧啶(5-Fu)于每天晚上22點輸注，至翌日早上10點結束，200 mg/m2亞葉酸鈣(CF)于每天早上10點開始輸注，按常規(guī)輸液速度輸注，連用3 d，14 d為一個周期。對照組與觀察組用藥劑量相同，但對照組使用等量的化療藥物于每天的10點開始輸注，DDP、5-Fu和CF按常規(guī)輸液速度輸注，持續(xù)輸注24 h，連用3 d，14 d為一個周期?；熀?，兩組均給予三維適形調強放射療法(IMRT)，患者的鼻咽部及頸部采用全程IMRT照射，腫瘤放療劑量為68 Gy/30f，5次/周，療程為6周。

1.3 觀察指標與評價方法 所有患者治療前后均行常規(guī)CT、MRI、胸部掃描、B超和骨ECT等檢查，檢查時間為放療后2個月，檢查完畢后2年內每隔三個月進行復檢，第3年每隔半年進行復檢。根據(jù)治療前后腫瘤體積的變化，參照WHO、NCI和RTOG標準[4]進行評價，具體分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)。統(tǒng)計隨訪1～3年內患者的局部控制率、無遠處轉移生存率。放化療期間嚴密監(jiān)測患者的血液、生化指標，統(tǒng)計皮疹、咽喉炎的患者數(shù)，所有不良反應參照美國毒性反應評價標準[5](CTC3.0)分為0～Ⅳ級，統(tǒng)計各級例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差()表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者療程結束后的近期療效比較 療程結束后，觀察組的完全緩解率及總有效率高達46.43%和94.64%，明顯高于對照組的36.00%和80.00%，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組療程結束后的近期療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者的遠期療效及失敗原因比較 在隨訪第1年中，觀察組與對照組各出現(xiàn)2例失訪，兩組1年后的局部控制率、無轉移生存率差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。在隨后第2年中，觀察組出現(xiàn)8例患者失訪，對照組出現(xiàn)3例失訪，觀察組的2年后局部控制率和無轉移生存率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。在隨后第3年中，觀察組出現(xiàn)5例患者失訪，對照組出現(xiàn)7例失訪，觀察組的3年后局部控制率和無轉移生存率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。觀察組中1例cT3N3M039歲女性患者在放療后半年出現(xiàn)肝轉移，經(jīng)適形放療及化療后6個月后腫瘤體積得到控制。對照組1例42歲cT4N3M0男性患者1年后出現(xiàn)復發(fā)，經(jīng)再次適形放療及化療，18個月后因鼻咽部大量出血死亡；2例女性分別為cT3N3M0和cT4N0M0患者，治療1年后頸部淋巴結復發(fā)，再次治療后因口咽部大量出血死亡。1例58歲cT3N3M0患者在放療后9個月出現(xiàn)腹膜后淋巴結轉移，經(jīng)再次治療后仍帶瘤生存。對照組隨訪2年，5例出現(xiàn)局部復發(fā)，5例因為出現(xiàn)雙肺、肝、椎骨等多發(fā)性轉移死亡，而隨訪3年，5例出現(xiàn)局部復發(fā)，4例出現(xiàn)轉移死亡。

表3 兩組遠期療效比較[%(病例/總例數(shù))]

2.3 兩組患者的急性不良反應比較 兩組放化療后的不良反應主要為放射性咽喉炎、皮炎和白細胞減少等，其中兩組均以白細胞下降最為明顯，觀察組白細胞下降的發(fā)生率為82.14%(46/56)，明顯低于對照組的90.00%(45/50)，但3度以上放射性咽喉炎情況卻比對照組嚴重，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組局部晚期鼻咽癌患者急性不良反應比較(例)

3 討 論

2002年，有研究報道，時辰生物學(Chronobiology)是指視網(wǎng)膜中含有感受晝夜光照變化的色素細胞，可通過網(wǎng)膜-下丘腦通路(Retinohypothalamic tract，RHT)投射至視交上核，隨后根據(jù)外界光照的信息，調節(jié)生理機能以適應外界晝夜變化的規(guī)律[6]。時辰藥理學(Chronopharmacology)又稱時間藥理學，主要研究的是藥學動力學以及不良反應與生物節(jié)律之間的關系。而本研究中時間調節(jié)式化療是建立在時辰生物學和時辰藥理學的基礎上進行研究的[7]。時間調節(jié)式化療是指根據(jù)局部晚期鼻咽癌患者生物節(jié)律選擇最佳的化療時機，將正常組織的傷害降至最低的同時，使藥物在治療靶組織產(chǎn)生最大的藥效，從而達到降低藥物毒性、改善患者預后的目的。

本研究中采用同期三維適形調強放療和時間調節(jié)式化療患者的完全緩解率及總有效率明顯高于對照組患者，且其遠期療效及不良反應的改善程度也明顯優(yōu)于對照組患者，其主要原因為：①化療方面：二氫嘧啶脫氫酶(Dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD)是氟尿嘧啶核心代謝酶，其活性的高低決定了氟尿嘧啶對人體產(chǎn)生的毒性水平。經(jīng)研究證實，DDP活性在晚上22點至凌晨2點達到最高值[8]。此外，據(jù)另一研究指出，肝臟中促進氟尿嘧啶藥物合成代謝的胸苷激酶活性與DPD活性變化規(guī)律相反，這提示了在正常細胞中胸苷激酶活性最低時(即DPD的活性最高)輸注氟尿嘧啶可以最大程度減少化療藥物對機體產(chǎn)生的毒性作用[9]。根據(jù)Leung等[10]研究還發(fā)現(xiàn)，順鉑的活性與細胞中的谷胱甘肽(GSH)活性有關，在不同時段抽取鼻咽癌患者的血液樣本中GSH含量的晝夜變化差異明顯，其峰值出現(xiàn)在下午的1點[11]。這提示了在早上10點給予順鉑藥物，其活性可在下午4點左右達到最高。此外，順鉑與血漿蛋白結合率的最高點出現(xiàn)在下午4點，最低點出現(xiàn)在凌晨4點。當結合律最高時意味著血液中游離的順鉑最少，此時毒性也是最低[12]。②放療方面：放療治療腫瘤的原理主要是利用放射線殺滅腫瘤細胞，由于腫瘤細胞本身也生長于正常的組織中，或鄰近重要的組織或器官，因此放療容易出現(xiàn)兩種情況[13]：一是放射治療的范圍大，其腫瘤細胞鄰近的正常組織或器官受到了不必要的照射，增加了放療后損傷的并發(fā)癥。二是考慮到放療對患者的生命安全的威脅程度，為了避免傷害患者重要的器官，治療時往往在治療劑量上妥協(xié)，治療效果得不到有效保證。三維適形調強放射(IMRT)技術是一項能使放療劑量在三維立體空間分布與腫瘤靶區(qū)大小形狀符合的放療技術，它通過控制每束射線的強度，同時結合精密的影像技術，可最大限度殺滅腫瘤細胞，提高腫瘤細胞的控制率，同時有效避免治療過程中對正常組織的傷害，提高患者的生活質量[14]。因此，IMRT技術鼻咽癌最理想的治療方法。本研究隨訪過程中，由于患者因各種原因不愿配合調查，出現(xiàn)部分例數(shù)丟失的現(xiàn)象，所以本研究結果為夠全面，加之本研究例數(shù)不多，需要作進一步的研究和調查。

綜上所述，局部晚期鼻咽癌選擇同期三維適形調強放療和時間調節(jié)式化療具有較好的近、遠期療效，且治療后的不良反應及毒副作用較一般放化療低，值得臨床作進一步研究。

[1]黃素寧,王仁生,梁菲菲,等.局部晚期鼻咽癌誘導化療聯(lián)合同期放化療的臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志,2013,20(8): 614-617.

[2]Chu KP,Le QT.Intensity-modulated and image-guided radiation therapy for head and neck cancers[J].Front Radiat Ther Oncol, 2011,43:217-254.

[3]陳海霞,金 風,吳偉莉,等.鼻咽癌時間調節(jié)化療誘導加同期調強放療的療效分析[J].中華放射醫(yī)學與防護雜志,2012,32(5): 498-501.

[4]Raissouni S,Rais G,Lkhoyaali S,et al.Clinical prognostic factors in locally advanced nasopharyngeal carcinoma in Moroccan population[J].Gulf J Oncolog,2013,1(14):35-44.

[5] Perri F,Della Vittoria Scarpati G,Buonerba C,et al.Combined chemo-radiotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinomas[J].World J Clin Oncol,2013,4(2):47-51.

[6]Manfredini R,Fabbian F,Manfredini F,et al.Chronobiology in aortic diseases-"is this really a random phenomenon?"[J].Prog Cardiovasc Dis,2013,56(1):116-124.

[7]Abolmaali K,Balakrishnan A,Stearns AT,et al.Circadian variation in intestinal dihydropyrimidine dehydrogenase(DPD)expression:a potential mechanism for benefits of 5FU chrono-chemotherapy[J]. Surgery,2009,146(2):269-273.

[8]陳海霞,金 風,吳偉莉,等.時間調節(jié)誘導化療聯(lián)合放療治療鼻咽癌的單中心Ⅱ期隨機臨床研究[J].中國腫瘤臨床,2012,39(6): 336-339.

[9]全春桃.鼻咽癌患者在多西他賽聯(lián)合順鉑化療過程中毒性反應觀察及護理干預[J].重慶醫(yī)學,2013,42(18):2180-2181.

[10]Leung SW,Lee TF.Treatment of nasopharyngeal carcinoma by tomotherapy:five-year experience[J].Radiat Oncol,2013,8(1):107.

[11]崔建東,徐子海,張 羽,等.奈達鉑或順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶誘導化療加同步放化療治療局部晚期鼻咽癌近期療效的對比研究[J].重慶醫(yī)學,2013,42(12):1342-1344.

[12]羅在彬.局部晚期鼻咽癌同期吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)方案放化療的療效及安全性分析[J].海南醫(yī)學,2009,20(5):81-82.

[13]Chaudhuri T,Mondal D.Comment on:"Increased treatment-related mortality with additional cisplatin-based chemotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma treated with standard radiotherapy" [J].Radiother Oncol,2013,106(3):411.

[14]袁 峰,林志仁,陳蘇瑋,等.常規(guī)外照射前后三維適形放射治療419例鼻咽癌的對照研究[J].中華腫瘤防治雜志,2009,16(15): 1169-1172.

Clinical research on three-dimensional intesity-modulated radiotherapy combined with chrono-chemotherapy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma.

LIAO Wei-jian,LAI Shu-zhen,ZHANG Xiang-guo,XU Xiao-nan,CHEN Zhi-ren.
Department of Radiotherapy,Yuebei People's Hospital of Shaoguan,Shaoguan 512000,Guangdong,CHINA

Objective To dicuss the clinical effect and prognosis of three-dimensional intesity-modulated radiotherapy combined with chrono-chemotherapy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma(NPC).MethodsFrom January 2008 and March 2010,106 patients diagnosed withⅢ,Ⅳa locally recurrent NPC by biopsy and/or CT/MRI evidence of progressive skull base erosion and clinical symptoms were randomly divided into the observation group (n=56)and the control group(n=50).Two groups both received chemotherapy regimens of DDP+5-FU/CF.The observation group used rapid pump chemotherapy drug injection method,over 12 hours,and the control group received chemotherapy drugs according to the conventional infusion speed,over 24 hours.Then the two groups received three-dimensional intesity-modulated radiotherapy for 6 weeks.The tumor response rate,efficient rate,adverse reactions,the 1～3-year local control rate,and the metastasis-free survival rate were compared between the two groups.ResultsAfter the treatment,the complete remission(CR)rate and total effective rate of the observation group were 46.43%and 94.64%,significantly higher than those of the control group(36.00%and 80.00%,P＜0.05).During the follow-up of 3 years,the number of the patients followed each year were 54,46,41 in the observation group,and 48,45,and 38 in the control group,respectively.The 1-year local control rate and metastasis-free survival rate of the two groups showed no statistically significant differences(P＞0.05),but the 2-year and 3-year local control rate and metastasis-free survival rate of the observation group were significantly better than those of control group(P＜0.05).The adverse reactions of the two groups were radioactive sore throat,dermatitis and hypoleucocytosis,of which hypoleucocytosis was the most serious in two groups.The incidence of hypoleucocytosis of the observation group was significantly lower than that of the control group,but the≥3 degrees radioactive sore throat in the observation group was serious than that in the control group(P＜0.05).Conclusion For locally advanced nasopharyngeal carcinoma,three-di-mensional intesity-modulated radiotherapy combined with chrono-chemotherapy has good short-term effect and long-term effect,and adverse reactions and side effects after treatment are lower than those of general chemoradiation, which worth for further study in clinical practice.

Nasopharyngeal carcinoma;Three-dimensional intesity-modulated radiotherapy;Chrono-chemotherapy

R739.63

A

1003—6350（2014）09—1282—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.09.0496

2013-10-16)

廖衛(wèi)堅。E-mail：1344240818@qq.com