（四川大學華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都610041）

了解藥物相互作用，可為患者提供更好的藥學服務及促進合理用藥，最大化地避免不良反應的發(fā)生。藥物的相互作用可發(fā)生于藥物在人體內吸收、分布、代謝和排泄等過程，其中以代謝性相互作用為主，約占40%[1]。代謝性相互作用主要與參與藥物代謝的酶有關，其中以細胞色素P450（CYP450）為主?，F(xiàn)對CYP450相關的藥物相互作用進行綜述。

1 CYP450簡述

CYP450為主要存在于人體肝臟的混合功能氧化酶系統(tǒng)中的一種，因其在還原狀態(tài)下可與一氧化碳(CO)結合，并在450nm波長處有最大吸收峰，故稱為細胞色素P450。CYP450是藥物代謝最重要的酶系，其催化的氧化反應類型極廣，是藥物代謝最主要的途徑，負責超過80%藥物的代謝，也與代謝性藥物相互作用關系最密切。CYP450是一個超家族，受基因多樣性控制，根據(jù)其基因表達的氨基酸同源性大小分為18個家族和42個亞家族，各基因還存在有大量等位基因，這是CYP450引起藥物氧化代謝個體差異及種族差異的生化基礎。在CYP450眾多的家族成員中，以CYP1，CYP2，CYP3家族中的7個亞型與藥物代謝密切相關[2]，詳見表1。

2 藥物與CYP450的關系

藥物主要是作為CYP450的底物、抑制劑或誘導劑。酶誘導劑可使藥酶活性增強，使其本身或其他藥物代謝加快，占代謝性相互作用的23%。酶抑制劑可以使藥酶活性減弱，使其本身或其他藥物代謝減慢，占代謝性相互作用的70%。因此，臨床最關注酶抑制劑引起的相互作用。

表1 7種重要的CYP450亞型所占比例及代表藥物

藥物對CYP450的抑制作用分為3類：競爭性抑制，通常發(fā)生在2種藥物為同一個酶的底物時，會產生底物間的競爭，抑制彼此代謝，如氯吡格雷和質子泵抑制劑可產生競爭性抑制；自殺性抑制，如大環(huán)內酯類經(jīng)CYP3A4代謝，代謝物與P450酶分子中血紅蛋白的亞鐵形成復合物使酶失活；非選擇性抑制，是指藥物對多個P450酶都有抑制作用，沒有選擇性，如西咪替丁可同時抑制CYP3A4，2D6，1A2。

3 5個主要CYP450亞型相關藥物的相互作用

3.1 CYP1A2

CYP1A2主要分布在肝臟的內質網(wǎng)和線粒體中，腸道、肺、腦等組織中也有少量分布，約占肝臟CYP450酶總量的13%，僅次于CYP2C及CYP3A亞家族[3]。其參與咖啡因、華法林、普萘洛爾、茶堿、維拉帕米、硝苯地平等20多種藥物的代謝，也負責一些內源性激素的羥化反應，同時在一些前致癌物（黃曲霉毒素、真菌毒素、亞硝胺等）的體內活化中也有重要作用。CYP1A2活性個體差異大，除受藥酶誘導劑和抑制劑影響外，還受吸煙、食物等影響，低蛋白飲食、肝硬化、妊娠可使肝臟內CYP1A2合成減少，體內活性降低。

CYP1A2底物與抑制劑相互作用：CYP1A2抑制劑主要有抗抑郁藥氟伏沙明、喹諾酮類抗生素及非選擇性的肝藥酶抑制劑西咪替丁等，因茶堿、華法林、咖啡因等藥物安全性較低，藥酶抑制劑可使這些藥物代謝減慢不良反應的增加。一些抑制劑與CYP1A2底物相互作用的文獻報道見表2。以上藥物在合用時應考慮到可能的相互作用，酌情減量或換用其中一種藥物。

CYP1A2底物與誘導劑相互作用：肝藥酶誘導劑中，很多具有非選擇性，如利福平、苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平等對多種肝藥酶都有誘導作用，這些誘導劑同樣也可誘導CYP1A2，加快CYP1A2底物的代謝，降低其底物療效，甚至使其不能達到有效的血藥濃度。此外，吸煙能增加肝微粒體內活性CYP1A2酶蛋白數(shù)量，加快咖啡因、氯氮平等底物的代謝，多環(huán)芳香烴、十字花科蔬菜、烤肉等均可使肝細胞內CYP1A2含量增加，增強CYP1A2的活性[10]。因此，對于服用經(jīng)CYP1A2代謝的藥物的患者，應作適當?shù)挠盟幗逃?/p>

表2 抑制劑與CYP1A2底物相互作用

3.2 CYP2C9

CYP2C9是CYP2C亞家族中的主要成員，存在基因多態(tài)性，且有顯著的種族和地域差異，基因突變會導致酶活力下降，代謝能力也隨之降低，在中國人群中最常見的突變性基因為CYP2C9*3，占8%～10%，其他突變型不到1%[11]，基因突變中CYP2C9*3是酶活性下降的主要原因。在相同基因型的不同個體間CYP2C9的活性也存在差異，這與患者的飲食、環(huán)境、長期飲酒及酶的誘導與抑制等相關。CYP2C9的底物包括一些非甾體抗炎藥，水溶性他汀類藥物氟伐他汀、瑞舒伐他汀及降壓藥氯沙坦、厄貝沙坦，抗心律失常藥胺碘酮等。

CYP2C9底物與抑制劑相互作用：CYP2C9的抑制劑主要有胺碘酮、西咪替丁、氟康唑、氟伐他汀、異煙肼等。華法林是多CYP450的底物，存在2種異構體，即S－華法林和R－華法林，S－華法林活性是R－華法林的5倍，而S－華法林主要經(jīng)過CYP2C9代謝，因此CYP2C9抑制劑對華法林抗凝活性影響更明顯。在CYP2C9抑制劑中胺碘酮、氟康唑等都是臨床常用藥物，目前已有較多關于胺碘酮或氟康唑與華法林合用導致INR明顯延長的報道[12－13]。在對43例合用華法林和胺碘酮的患者1年觀察中發(fā)現(xiàn)，兩藥相互作用的高峰期是合用的第7周，華法林平均最大減量為44%，胺碘酮每日維持劑量為400，300，200，100mg時，華法林每日劑量降幅分別是40%，35%，30%，25%[14]。臨床使用時應檢測PT及INR調整劑量。

CYP2C9底物與誘導劑相互作用：CYP2C9誘導劑主要有卡馬西平、利福平、巴比妥類等，乙醇也是CYP2C9的誘導劑，對于服用CYP2C9代謝的藥物時應教育患者戒酒。

3.3 CYP2C19

CYP2C19是CYP2C亞家族的另一個酶系，存在遺傳多態(tài)性，代謝速度快者為強代謝者（EM），代謝速度慢者為弱代謝者（PM），存在種族和個體差異，在日本人中CYP2C19PM發(fā)生率約為20%[2]。即使是在中國的不同民族中，等位基因W型（野生型）和M型（突變型）的發(fā)生率也存在較大差異[15]。

CYP2C19的很多底物即是其抑制劑，如伏立康唑和奧美拉唑等，其誘導劑有苯妥英鈉和利福平，苯妥英鈉對CYP2C19酶有較強誘導作用，對臨床用藥會產生明顯影響。伏立康唑不僅是CYP2C19，2C9，3A4的底物，也是其抑制劑，對CYP2C19親和力最強。利福平是CYP2C19的誘導劑，伏立康唑說明書中將利福平列為絕對禁止聯(lián)用的藥物，因利福平（600mg，每日1次）可使伏立康唑藥時曲線下面積(AUC)和峰濃度(Cmax)分別降低96%和93%，即使伏立康唑劑量加倍也不能恢復至單用時的AUC和Cmax，說明書建議在伏立康唑與利福布丁合用時增加伏立康唑劑量，這將增加患者的治療費用，且利福布丁抗結核作用遠小于利福平，臨床上一般不選擇聯(lián)用。

質子泵抑制劑和氯吡格雷同為CYP2C19和CYP3A4底物，以前者為主，兩者聯(lián)用可能產生競爭性抑制。對于冠狀動脈介入術后的患者，長期服用氯吡格雷和阿司匹林是必要的，但阿司匹林同時會帶來消化道出血的問題，為預防阿司匹林相關的消化道出血通常會聯(lián)用質子泵抑制劑。Gilard等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在105例接受氯吡格雷和阿司匹林抗血小板治療的患者中，合用質子泵抑制劑患者的磷酸蛋白（VASP）明顯高于未用質子泵抑制劑的患者，VASP越大，表明對氯吡格雷的反應越低，發(fā)生血栓的風險越大。隨后Gilard等又進一步做了隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)奧美拉唑可降低氯吡格雷的抗血小板作用。有研究對比了300例冠狀動脈介入術后患者服用或不服用質子泵抑制劑對氯吡格雷的影響。結果顯示，埃索美拉唑、泮托拉唑或不服用質子泵抑制劑的患者之間，二磷酸腺苷二鈉（ADP）誘導的血小板聚集程度或血小板反應指數(shù)無明顯差異[17]。國內尚有研究表明，埃索美拉唑或泮托拉唑與氯吡格雷聯(lián)用時不會影響氯吡格雷抗血小板活性[18－19]。

3.4 CYP2D6

CYP2D6是人類唯一有活性的CYP2D亞族酶，占總量的4%，但其參與代謝的藥物占總CYP450代謝藥物的30%。經(jīng)它代謝的藥物除常見于CYP450代謝的抗精神病藥、抗抑郁藥外，還有一些鎮(zhèn)痛藥，如可待因、曲馬多，β－受體阻滯劑如美托洛爾、卡維地洛等。CYP2D6酶的特點是其活性不會被化學物質誘導，但可被抑制。其抑制劑包括有氟伐他汀、氟伏沙明、奎尼丁、氟西丁等，其中奎尼丁是CYP2D6最強的抑制劑[20]。

3.5 CYP3A4

CYP3A4是CYP450中代謝藥物最多的一個酶，占CYP450代謝藥物總的50%，其底物覆蓋面極廣。通常認為，CYP3A4是參與口服藥物首過效應的主要酶系，也是引起藥物相互作用的重要原因。CYP3A4底物中，阿托伐他汀、辛伐他汀等藥物代謝被抑制時可能增加其肝毒性，應盡量避免與CYP3A4抑制劑或其底物聯(lián)用。環(huán)孢素、他克莫司等藥物代謝抑制時可能增強對免疫的抑制作用，增加不良反應。

CYP3A4抑制劑相關的相互作用：大環(huán)內酯類抗生素本身是CYP3A4的底物，在肝臟代謝后其產物與CYP3A4中血紅蛋白的亞鐵形成亞硝基烷烴復合物使酶失活，這種對酶的抑制作用稱為自殺性抑制。14環(huán)的紅霉素和克拉霉素酶抑制作用最強，其次是16環(huán)的交沙霉素和乙酰螺旋霉素，15環(huán)的阿奇霉素基本無抑制作用[21]。

抗病毒藥中，既有CYP3A4的誘導劑，也有其抑制劑。如綜韋拉平為CYP3A4誘導劑，而依非韋倫對CYP3A4既有誘導作用又有抑制作用[22]，利托那偉則是CYP3A4的強抑制劑。

伊曲康唑和酮康唑都是CYP3A4的強抑制劑，在與其底物合用時應注意檢測藥物濃度，必要時調整劑量。

鈣離子拮抗劑中，地爾硫、尼卡地平、維拉帕米和美被拉地爾等對CYP3A4有抑制作用，其中美貝拉地爾是一種強效的藥酶抑制劑，至少可與阿司咪唑、特非那定、西沙比利等20多種藥物發(fā)生不良反應[23]。

葡萄柚是一種熱帶水果，也是CYP3A4中效抑制劑。研究表明，葡萄柚汁可影響二氫吡啶類鈣拮抗劑如非洛地平，免疫抑制劑如環(huán)孢素A，HMG－CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀、阿托伐他汀等的代謝，因葡萄柚汁中多種活性成分半衰期較長，在使用經(jīng)CYP3A4代謝的藥物之前就應停止服用葡萄柚汁，且不能在停藥后立即飲用葡萄柚汁，應考慮每種藥物幾個半衰期以后才可飲用[24]。

CYP3A4誘導劑：CYP3A4誘導劑主要為利福平，利福平是一類廣泛的P450誘導劑，同屬利福霉素類抗生素的利福噴丁及利福布丁對P450誘導作用較弱，在特殊情況下可考慮替代利福平治療。

3 小結

藥物相互作用可發(fā)生在藥物在體內的所有過程，包括吸收、分布、代謝和排泄，其中代謝性相互作用最重要，約占40%，而CYP450酶抑制劑引起的相互作用約占代謝性相互作用的70%。

CYP1A2的抑制劑主要有氟伏沙明、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、紅霉素等，與其底物華法林、茶堿、咖啡因等合用時，會使其血藥濃度升高。經(jīng)CYP2C9代謝的藥物中尤應注意的是S－華法林，S－華法林抗凝活性是R－華法林的5倍，與CYP2C9抑制劑胺碘酮、氟康唑等合用時可能使PT明顯延長，INR升高。CYP2C19因基因突變存在明顯的代謝速率差異，而東方人以PM發(fā)生率較高。伏立康唑為CYP2C19抑制劑，利福平為CYP2C19誘導劑，兩藥合用時可使伏立康唑Cmax和AUC分別降低93%和96%，兩藥應禁止聯(lián)用。氯吡格雷主要經(jīng)CYP2C19代謝成活性產物，而質子泵抑制劑對CYP2C19的抑制作用可能影響氯吡格雷的抗血小板活性，奧美拉唑應盡量避免與氯吡格雷聯(lián)用，埃索美拉唑和泮托拉唑與氯吡格雷聯(lián)用是可行的，但仍需進一步研究證明。CYP2D6的量只占CYP450總量的4%，但其代謝藥物占CYP450代謝藥物總的30%，奎尼丁是其最強的抑制劑。CYP3A4代謝藥物占P450酶代謝藥物總的50%，它是參與藥物首過效應最主要的酶，也是與藥物相互作用關系最密切的酶，其抑制劑包括有大環(huán)內酯類抗生素、蛋白抑制劑類抗病毒藥、咪唑類抗真菌藥、鈣拮抗劑及葡萄柚汁等。CYP3A4底物中阿托伐他汀、辛伐他汀、吉非羅齊、環(huán)孢素A、他克莫司等對藥物劑量要求較嚴格，藥物濃度高時可能引起不良反應，濃度低時可能失去療效，因此藥物濃度、療效及不良反應的檢測極為重要，必要時應調整藥物劑量。

綜上所述，當經(jīng)過CYP450代謝的藥物可能發(fā)生相互作用的藥物合用時，應密切監(jiān)測患者的情況，必要時進行藥物劑量調整，甚至換用其他更合適的藥物。

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