楊麗珍，李榮

（河北省邢臺市婦幼保健院兒科，河北邢臺 054000）

苯丙酮尿癥患兒智能發(fā)育水平研究

楊麗珍，李榮

（河北省邢臺市婦幼保健院兒科，河北邢臺 054000）

目的探討苯丙酮尿癥(PKU)患兒早發(fā)現(xiàn)、早治療及治療依從性對患兒智能發(fā)育的影響。方法選取邢臺市2002-2012年經(jīng)新生兒篩查確診的苯丙酮尿癥患兒41例，門診就診PKU患兒3例，選用Gesell發(fā)育量評估患兒智能發(fā)育情況。結(jié)果通過新生兒疾病篩查、確診并早期治療的37例PKU患兒多數(shù)智能發(fā)育達(dá)到正常水平，但平均發(fā)育年齡與實(shí)際年齡相比，適應(yīng)性、語言能區(qū)均較落后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其他3個(gè)能區(qū)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖早期發(fā)現(xiàn)但未及時(shí)治療的4例和門診就診的3例PKU患兒因治療較晚，智力發(fā)育水平均較差，與早期治療患兒比較智能發(fā)育各個(gè)能區(qū)均較落后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。37例早期治療的PKU患兒中不配合組智能發(fā)育各個(gè)能區(qū)均落后于完全配合治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論臨床上，PKU患兒病情影響因素較多，醫(yī)護(hù)人員要根據(jù)患兒實(shí)際情況采取有效方法治療，治療時(shí)家長的配合能夠有效地降低患兒智能水平發(fā)生率。

苯丙酮尿癥；依從性；新生兒篩查；智能發(fā)育

苯丙酮尿癥(Phenylketonuria，PKU)是臨床上比較常見的疾病，這種疾病發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，誘因較多，主要是由于患者缺失肝細(xì)胞苯丙氨酸羥化酶(Phenylalanine phdroxylase，PAH)，是一種常染色體隱性遺傳病。PKU患兒由于PAH基因突變導(dǎo)致PAH活性降低或喪失，苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸和正常代謝產(chǎn)物減少，血苯丙氨酸(Phe)含量增多，過多的Phe進(jìn)入旁路代謝，產(chǎn)生大量的苯丙酮酸、苯乳酸及苯乙酸等旁路產(chǎn)物，由尿和汗排除，產(chǎn)生苯丙酮尿。若不及時(shí)治療，高濃度的苯丙氨酸及其異常代謝產(chǎn)物在血液中蓄積，造成腦組織不能逆向損害，從而影響患兒智力發(fā)育[1]。苯丙酮尿癥與膳食中的苯丙氨酸含量有關(guān)，一旦確診應(yīng)立即治療。為了解PKU患兒的早發(fā)現(xiàn)、早治療及治療依從性對患兒智能發(fā)育的影響，筆者對邢臺市經(jīng)新生兒疾病篩查并確診的PKU患兒及門診就診的PKU患兒的智能發(fā)育進(jìn)行調(diào)查分析，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2002-2012年邢臺市出生的新生兒，經(jīng)新生兒疾病篩查并確診為PKU患兒41例，其中男性22例，女性19例，37例接受早期飲食控制治療，4例未及時(shí)治療。門診就診的PKU患兒3例均為男性，均未做過新生兒疾病篩查。

1.2 PKU患兒診斷對出生后72 h，充分哺乳6次以上的新生兒針刺足跟采血。以Phe作為篩查指標(biāo)，2007年前均采用古巴索瑪521-熒光酶聯(lián)檢測儀及古巴原裝試劑盒利用發(fā)光定量測定，2008年換用美國伯樂公司試劑盒利用酶聯(lián)免疫測定法測定。Phe≥2 mg/dl(切值)(原血兩次復(fù)查)時(shí)為篩查陽性，召回復(fù)查，結(jié)果仍為陽性者診斷為高苯丙氨酸血癥(HPA)。所有高苯丙氨酸血癥者均進(jìn)行了尿蝶呤譜分析、血二氫蝶呤還原酶(DHPR)活性測定及四氫生物蝶呤(BH4)負(fù)荷試驗(yàn)，以鑒別PAH缺乏癥和四氫生物蝶呤缺乏癥(標(biāo)本寄往濟(jì)南市婦幼保健院新生兒疾病篩查實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn))，排除BH4缺乏癥后血Phe濃度≥6 mg/dl者診斷為PKU。

1.3 治療采用低苯丙氨酸飲食治療。血Phe異常每周監(jiān)測1次；血Phe控制在理想范圍內(nèi)每月監(jiān)測1次。0～3歲，血Phe控制在2～4 mg/dl，3歲以上控制為2～6 mg/dl。定期進(jìn)行體格檢查與智能發(fā)育評估。

1.4 發(fā)育商監(jiān)測方法采用Gesell發(fā)育量表[2]對患兒進(jìn)行評估，評估內(nèi)容包括智能發(fā)育、適應(yīng)性、大運(yùn)動(dòng)、語言、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、個(gè)人-社交。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 起始治療時(shí)間與智能發(fā)育水平的關(guān)系出生后90 d內(nèi)開始治療患兒37例，出生后90 d后開始治療患兒7例，超過90 d開始治療患兒智能發(fā)育各個(gè)能區(qū)均落后于90 d內(nèi)開始治療患兒(P＜0.05)，見表1。

表1 患兒治療時(shí)間與智能發(fā)育情況（，分）

表1 患兒治療時(shí)間與智能發(fā)育情況（，分）

觀察項(xiàng)目適應(yīng)性大運(yùn)動(dòng)精細(xì)運(yùn)動(dòng)語言個(gè)人-社交＜90 d(n=7) 88.03±10.08 90.41±12.86 90.27±12.77 90.49±12.92 90.43±13.85≥90 d(n=7) 55.14±7.52 64.29±9.50 63.86±7.47 59.86±6.59 54.57±8.34 t值8.180 5.095 5.271 6.082 6.591 P值0.0005 0.0004 0.0006 0.0009 0.0005

2.2 配合程度與智能發(fā)育水平的關(guān)系將早期確診治療的37例患兒根據(jù)治療依從性分為完全配合治療組和不配合治療組，完全配合治療占75.68%(28/37)，不配合治療占24.32%(9/37)。完全配合治療組患兒多數(shù)治療效果較好，但患兒適應(yīng)性、語言能區(qū)等方面落后于平均智測年齡(平均實(shí)際年齡)(P＜0.05)，其余3組發(fā)育年齡與實(shí)際年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。不配合組患兒智能發(fā)育明顯落后，5項(xiàng)觀察項(xiàng)目與完全配合治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表2 完全配合治療組智能發(fā)育情況()

表2 完全配合治療組智能發(fā)育情況()

觀察項(xiàng)目適應(yīng)性大運(yùn)動(dòng)精細(xì)運(yùn)動(dòng)語言個(gè)人-社交實(shí)際年齡(月) 13.34±6.94 13.34±6.94 13.34±6.94 13.34±6.94 13.34±6.94發(fā)育年齡(月) 12.33±6.60 12.54±7.21 11.94±6.98 12.32±6.63 13.04±7.77實(shí)際年齡-發(fā)育年齡(月) 1.01±1.52 0.80±2.72 1.40±3.62 1.01±1.50 0.29±1.65 t值3.518 1.545 2.040 3.553 0.946 P值0.002 0.134 0.051 0.001 0.352

表3 不同配合程度患兒智能發(fā)育情況(，分)

表3 不同配合程度患兒智能發(fā)育情況(，分)

觀察項(xiàng)目適應(yīng)性大運(yùn)動(dòng)精細(xì)運(yùn)動(dòng)語言個(gè)人-社交完全配合組(n=28) 91.71±7.82 94.75±11.18 94.14±11.18 93.14±12.2 94.79±12.48不配合組(n=9) 76.56±7.43 76.89±7.13 78.22±9.81 82.22±11.37 76.89±8.02 t值5.117 4.483 3.817 2.339 4.002 P值0.045 0.039 0.001 0.025 0.046

3 討論

1953年，德國Bickl醫(yī)生首先應(yīng)用低苯丙氨酸飲食治療PKU獲得成功，迄今為止這種疾病仍以飲食治療為主。患兒一旦確診應(yīng)立即治療，治療時(shí)間越早，效果越好。但PKU患兒的篩查和治療是一個(gè)長期的、系統(tǒng)的過程，患兒的治療效果取決于多種復(fù)雜的執(zhí)行因素和社會因素的相互作用[2]。

本組資料結(jié)果顯示，通過新生兒疾病篩查、確診并早期治療的37例PKU患兒多數(shù)智能發(fā)育達(dá)到正常水平，但平均發(fā)育年齡與實(shí)際年齡比較，適應(yīng)性、語言能區(qū)均較落后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其他3個(gè)能區(qū)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖早期發(fā)現(xiàn)但未及時(shí)治療的4例和門診就診的3例PKU患兒因治療較晚智力發(fā)育水平均較差，與早期治療患兒比較，智能發(fā)育各個(gè)能區(qū)均較落后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。因此，新生兒疾病篩查是早期發(fā)現(xiàn)PKU患兒的有效方法。早期篩查、早期治療對患兒智能發(fā)育水平非常重要，PKU患兒治療的越早，效果越好。37例早期治療的PKU患兒中完全配合治療組與不配合治療組比較，不配合組智能發(fā)育各個(gè)能區(qū)均落后于完全配合治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

國內(nèi)外相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：患兒治療效果與患兒開始治療的時(shí)間等關(guān)系密切，患兒治療越早，效果越好。李卓影等[3]研究結(jié)果顯示，PKU患兒治療越早，DQ越高，與本研究結(jié)果一致。而趙彩虹等[4]對32例PKU患兒飲食治療與智力發(fā)育分析，結(jié)果顯示開始治療時(shí)間≤30 d與＞30 d組比較，智力測試結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與其所選病例開始治療時(shí)間均較早有關(guān)，也可能由于其病例數(shù)較少。本研究通過對早期診斷完全配合治療的28例PKU患兒進(jìn)行Gellsell檢測發(fā)現(xiàn)，PKU患兒在適應(yīng)性、語言等方面仍落后于其實(shí)際年齡，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，這與其他地區(qū)[3，5-7]的研究結(jié)果相一致。因此，要避免智能低下的發(fā)生一定要盡早治療，最好在出生后1個(gè)月內(nèi)始治療。早期治療是改變疾病結(jié)局的關(guān)鍵因素。

PKU患兒血Phe濃度控制良好與智力發(fā)育良好的關(guān)系早已被證實(shí)[8]，但是PKU患兒的飲食治療管理仍面臨很多問題。患兒治療依從性仍是影響患兒血Phe控制的重要因素。家長治療態(tài)度及配合醫(yī)生的程度對患兒的治療效果有直接影響，家長積極配合治療的28例患兒與對照組比較，完全配合治療組智能發(fā)育均高于不配合治療組。由此可見，不遵醫(yī)囑配合治療，使患兒血Phe濃度不能控制在正常范圍內(nèi)或經(jīng)常出現(xiàn)大幅波動(dòng)，家長的態(tài)度及配合醫(yī)生的程度直接影響了治療效果，這也是治療是否成功的關(guān)鍵。當(dāng)然，家長對治療的態(tài)度和配合治療的程度受諸多因素的影響，如家長的文化水平、經(jīng)濟(jì)條件、家庭關(guān)系、生活環(huán)境等[8-9]，有待進(jìn)一步的研究和解決。

綜上所述，雖然早期治療的PKU患兒智能發(fā)育水平仍落后于實(shí)際年齡，但目前對PKU患兒進(jìn)行飲食治療，控制血Phe濃度仍是減少PKU患兒智能發(fā)育落后最有效的方法。為了更好地利用醫(yī)院的治療資源，提高患兒的生活質(zhì)量，臨床上應(yīng)加大篩查力度，已確診的患兒要采取有效方法進(jìn)行治療，治療過程中要讓家長積極參與以避免患兒智能水平低下的發(fā)生。

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Study on the level of intellectual development of children with phenylketonuria.

YANG Li-Zhen,LI Rong.Department of Paediatrics,Xingtai Materal and Child Health Hospital,Xingtai 054000,Hebei,CHINA

ObjectiveTo explore the effect of early detection,early treatment and treatment compliance on the intellectual development of children with phenylketonuria(PKU).MethodsForty-one children with PKU were selected in Xingtai from 2002 to 2012 by neonatal screening,and 3 were enrolled from Outpatient Department.Gesell developmental Schedule was applied to assess the intellectual development of the children.ResultsThrough neonatal screening,early diagnosis and treatment,37 children's most intellectual development reached normal levels,but developmental age was lag behind the actual age,with significantly lagged adaptability and language function(P＜0.05). The other three function areas showed no statistically significant difference.The 4 children with early diagnosis but not timely treatment and the 3 children from Outpatient Department were found to have poor intellectual developmental level due to late treatment,compared with children with early treatment,showing statistically significant difference with the children of early treatment(P＜0.05).Among the 37 children of early treatment,the children fully cooperating with treatment had significantly better intellectual developmental level than those not fully cooperating with treatment(P＜0.05).ConclusionClinically,PKU children have lots of influence factors.Medical personnel should take effective treatment according to the actual situation,and parents’cooperation can effectively reduce the incidence of low intelligence level.

Phenylketonuria;Compliance;Neonatal screening;Intellectual development

R725

A

1003—6350（2014）19—2840—03

2014-03-07)

邢臺市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃課題（編號：2012ZZ031-12）

李榮。E-mail：1272314239@qq.com

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2014.19.1118