趙哲媛等

嬰幼兒血管瘤（infantile hemangiomas，IH）是一種常見的良性、血管內(nèi)皮細胞增生性腫瘤[1]。目前治療血管瘤的方法有多種，常用的有冷凍治療、激光治療、藥物治療以及手術(shù)治療等，但傳統(tǒng)上首選全身性藥物治療。皮質(zhì)類固醇激素、干擾素、長春新堿等都曾用于嬰幼兒血管瘤的治療，但這些藥物存在著不同程度的并發(fā)癥，限制了其在治療嬰幼兒血管瘤上的臨床推廣使用[2-3]。2008年，普萘洛爾被發(fā)現(xiàn)對嬰幼兒血管瘤有效[4]，近年來，迅速發(fā)展成為治療血管瘤的一線藥物。但β受體阻滯劑誘導嬰幼兒血管瘤消退的機制尚不完全清楚，現(xiàn)總結(jié)嬰幼兒血管瘤發(fā)生、發(fā)展及消退的特點，并對β受體阻滯劑誘導血管瘤消退的機制綜述如下。

1 嬰幼兒血管瘤的發(fā)病特點

嬰幼兒血管瘤好發(fā)于早產(chǎn)兒、女嬰，在我國新生兒的發(fā)病率為l%～2% [5]，出生后1年，發(fā)病率增加到12%[6]。IH 大多于出生后1周發(fā)病，男女比例約為1：3。低出生體重是血管瘤發(fā)病的危險因素，體重低于1 000g 的早產(chǎn)兒，IH 發(fā)病率是正常嬰兒的2倍，上升到22.9%[6]，嬰兒體重每減少500g，患血管瘤的風險可增加40%[2]。嬰幼兒血管瘤其自然病程可包括增殖期、消退期和消退完成期[7]。其區(qū)別于脈管畸形等其他血管病變的主要特征可總結(jié)為：出生時沒有或很小，出生后2～4周被患兒家長發(fā)現(xiàn)，4周～1年內(nèi)快速生長，1年后開始消退，80%的患者在7～12歲就基本或完全消退[8]。

嬰幼兒血管瘤有兩個典型的快速增殖期，第一個在出生后4～6周，第二個在4～5個月[9]?？焖僭鲋称诹鲶w常表現(xiàn)為鮮紅色，出現(xiàn)觸痛、潰瘍、出血等臨床癥狀，該期血管瘤鏡下常表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細胞增生，密集呈團狀，細胞圓而大，細胞團內(nèi)見微血管增生，管腔內(nèi)無血細胞[10]。電鏡下見內(nèi)皮細胞有絲分裂活躍。消退期常于出生1年后出現(xiàn)，該期瘤體色澤漸轉(zhuǎn)為灰暗，體積逐漸縮小，鏡下可見大量肥大細胞，血管內(nèi)皮細胞呈扁平狀，逐漸失去增殖能力，大部分微血管閉塞消失，以纖維脂肪組織增多。消退完成期，大部分血管瘤消退完成，被纖維脂肪組織替代[11]。

嬰幼兒血管瘤經(jīng)過較長的消退期，可漸漸萎縮。研究發(fā)現(xiàn)，6歲前能消退的瘤體，62%能再消退后達到最佳美學效果，若6歲前不能消退，80%患者在消退后可能會出現(xiàn)皮膚過多、瘢痕、毛細血管擴張等現(xiàn)象。且嬰幼兒血管瘤好發(fā)于頭面部，位置特殊性，常累及重要器官。如在早期增生過程中不及時治療，任其自然發(fā)展，可能會出現(xiàn)局部并發(fā)癥，導致嚴重的功能障礙和（或）容貌破壞，因此，在增殖期需要接受積極治療，以縮短其消退過程[12]。

2 β受體阻滯劑的臨床應(yīng)用

2008年，法國醫(yī)生Léauté-Labrèze在使用普萘洛爾治療1例心肌病伴血管瘤患兒和1例心輸出量增加的患兒，意外發(fā)現(xiàn)這2名同時有血管瘤的患兒體表瘤體發(fā)生了變化，血管瘤瘤體顏色變淺、質(zhì)地變軟、體積縮小。在看到該變化后，Léauté-Labrèze嘗試性對另外9名頜面部血管瘤患兒同樣應(yīng)用了普萘洛爾，這些患兒在服藥24h后，均看到瘤體有不同程度的萎縮[4]。自此，國內(nèi)外出現(xiàn)了大量關(guān)于普萘洛爾治療血管瘤的報道。

普萘洛爾是一種非選擇性β受體阻滯劑，臨床上主要用于各種快速性心律失常、高血壓等心血管系統(tǒng)疾病的治療，以及嬰幼兒和兒童心臟疾病或新生兒甲狀腺功能亢進等治療[13]。通過競爭性拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對β受體的激動，降低心臟收縮力與收縮速率，抑制血管平滑肌收縮，降低心肌耗氧量，抑制腎素釋放，降低心排出量而發(fā)揮作用?？诜蠼?jīng)腸道吸收，肝臟代謝，在心、肺、腦、腎血藥濃度較高。主要不良反應(yīng)有心動過緩、低血糖、支氣管痙攣、低血糖等，由于普萘洛爾能透入神經(jīng)系統(tǒng)，還可能出現(xiàn)眩暈，嗜睡及失眠等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[14]。在用于治療心絞痛時驟然停藥可出現(xiàn)較高發(fā)作率的停藥反應(yīng)，甚至可誘發(fā)急性心梗。因此在治療嬰幼兒血管瘤時，服藥前應(yīng)給予三大常規(guī)，心臟彩超，肝腎功，甲狀腺功能等檢查，在確保心、肝、肺、腎功能良好的前提下服藥[15]，服藥后密切觀察患兒血壓、心率、肝腎功及血糖的變化，停藥時應(yīng)注意逐漸減量，并定期隨診及時復(fù)查。為使服用風險降至最低，學者們提出了多種不同的服用方法及劑量。Siegfried 等提出“階梯”用藥方案，初始劑量為0.16mg·Kg-1·d-1，每天3次，每2周劑量增加1倍，最大至2mg·Kg-1·d-1，持續(xù)用藥至瘤體消退，不再生長，后緩慢減量，直至停藥，減量時間至少2周。Bayliss等采用的方案則是起始量0.5mg·Kg-1·d-1，第2周起增至1mg·Kg-1·d-1，第3周起2mg·Kg-1·d-1，每天3次服用[16]。Holmes等則使用維持劑量3mg·Kg-1·d-1，每天3次服用的方法[17]。Lawly則采用初始隨著對普萘洛爾研究的深入，其他關(guān)于β受體阻滯劑在嬰幼兒血管瘤治療中應(yīng)用的報道也開始出現(xiàn)。Pope等[18]報道了應(yīng)用噻嗎洛爾凝膠（timolol，用于治療青光眼的選擇性β受體阻斷劑）對6例頭面部表淺血管瘤（其中包括眼周血管瘤）患者進行治療，取得了良好效果。Bigorre等[19]報道用醋丁洛爾治療腮腺血管瘤、肛周血管瘤和顏面部血管瘤的患兒，效果甚佳。

3 β受體阻滯劑誘導血管瘤消退機制研究

大量臨床試驗證實，β受體阻滯劑治療嬰幼兒血管瘤效果確切，起效快，副作用較少，相對安全，但其作用機制尚不完全清楚。Storch和Hoeger認為普萘洛爾對血管瘤的作用通過早期、中期、長期三個可能的機制來進行調(diào)節(jié)。早期收縮瘤體血管，通過降低NO的釋放使外周血管收縮，血流量減少，因此可能出現(xiàn)服藥24h后瘤體縮小，顏色變淺，質(zhì)地變軟[20]。中期通過阻斷血管形成的信號通路使血管瘤成血管能力下降，最終停止生長。增殖期血管瘤中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）明顯較正常組織及消退期血管瘤高。VEGF的表達可受激酶（extracellular singal-regulated kinase，ERK）/絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase，MAPK）信號通路調(diào)控。PKA可激活該通路。β-腎上腺素受體（β-adrenergic receptor，β-AR）屬于G蛋白偶聯(lián)受體，與腎上腺素等激素激活后激活蛋白激酶A（PKA）。普萘洛爾作為非選擇性β受體阻滯劑，可能通過抑制G蛋白耦聯(lián)，抑制PKA的激活，從而抑制ERK/MAPK通路的激活，使VEGF分泌減少，降低血管瘤的成血管能力，最終引起血管瘤的消退[21]。長期療效的機制是通過誘導血管內(nèi)皮細胞的凋亡，從而促進腫瘤消退。血管瘤內(nèi)皮細胞作為血管瘤重要的組成部分，血管瘤的消退同時伴隨著內(nèi)皮細胞的凋亡。且研究表明普萘洛爾以及其他特異性β-AR抑制劑均能促進內(nèi)皮細胞的凋亡[22]。消退期血管瘤Bcl-2、Bax、Fas、caspase-3等凋亡信號高表達于增殖期，普萘洛爾可能通過β-AR誘導血管瘤內(nèi)皮細胞的凋亡通路，引導凋亡信號[23]。

嬰幼兒血管瘤不是單純的血管內(nèi)皮細胞腫瘤，還存在環(huán)繞于小血管內(nèi)皮細胞周圍的周細胞，增殖期的血管瘤中存在大量的周細胞。周細胞又稱Rouget細胞或壁細胞，血管形成后期，被招募到新生血管周圍，與內(nèi)皮細胞共同作用，調(diào)控血管形成，并維持其穩(wěn)定[24]。周細胞又稱壁細胞或Rought細胞，由Zimmermann于1923年首先提出。周細胞通常于內(nèi)皮細胞一起構(gòu)成微血管或組織間隙的屏障[25]。毛細血管壁由內(nèi)皮細胞和周細胞兩種細胞構(gòu)成。通常內(nèi)皮細胞圍繞成血管管腔，周細胞則由基底膜包繞，緊靠內(nèi)皮細胞。兩者通過三種不同方式的連接對血管的形成、穩(wěn)定及滲透性等方面起到了重要作用[26-27]。對于周細胞的來源尚存爭議，有學者認為周細胞與平滑肌細胞同屬一細胞系，體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)周細胞具有肌源性表型[28]，有研究表明周細胞可由內(nèi)皮細胞分化而來[29]，但絕大多數(shù)學者均認為周細胞是一種原始的間充質(zhì)干細胞，具有多種分化潛能。

增生早期血管瘤組織中微血管周圍有多層不成熟周細胞包繞；增生中期細胞團塊中微血管數(shù)量明顯增多；增生晚期微血管只有單層內(nèi)皮細胞包裹，并圍繞一些扁平的周細胞。在消退早期，微血管團密集，周圍有少量周細胞，隨著消退期微血管逐漸閉塞消失，纖維脂肪組織增多；消退完成期，大部分微血管被纖維脂肪組織替代[8]。Yu等[30]學者研究表明，增殖期及消退期血管瘤中可獲得MSCs，周細胞具有類似于間充質(zhì)干細胞的特征，可誘導分化為脂肪細胞等間充質(zhì)干細胞[20]。實驗表明，周細胞中能抑制脂肪前體細胞向脂肪細胞分化的Pref-1的高表達，同時觀察到消亡期瘤體內(nèi)主要為內(nèi)皮細胞凋亡，而瘤體間質(zhì)較少凋亡，纖維脂肪組織沉積于血管周圍，這些研究可提示嬰幼兒血管瘤中周細胞/MSCs可能是脂肪前體細胞，而消退中期的脂肪細胞可能來源于瘤體內(nèi)周細胞。而Berard，Tan 等[31-32]也已證實周細胞可分泌VEGF、bFGF等，通過旁分泌途徑刺激內(nèi)皮細胞增殖，并通過自分泌刺激自身增殖，在增殖期與內(nèi)皮細胞共同進行微血管發(fā)生，微血管數(shù)量增多，瘤體增大。

4 展望

可見內(nèi)皮細胞與周細胞共同主導血管瘤的演變，參與血管瘤的消退。β受體阻滯劑作用于血管瘤，誘導其向消退期轉(zhuǎn)化機制尚不完全清楚。是否可通過作用于周細胞，抑制其VEGF、bFGF的分泌，降低血管瘤的成血管能力，或促使周細胞向脂肪組織前提分化而刺激血管瘤的消退，這些尚需進一步的確認。通過β受體的定位，確定β受體阻滯劑的結(jié)合位點，將有助于進一步明確β受體阻滯劑誘導血管瘤消退的機制，同時也為臨床治療血管瘤提出新思路。

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[收稿日期]2014-6-30 [修回日期]2014-7-23

編輯/李陽利