艾 輝，孟 旭，聶紹平，李 巖，曾 文，曾亞平*

（首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院：1急診綜合病房，2心外科九病房，3心內科，北京 100029）

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是最常見的心律失常，AF的治療進展有賴于AF發(fā)生機制的研究。AF的神經學說，尤其是迷走神經學說，成為研究的熱點。迷走神經通過延長動作電位和增加復極化離散度參與AF的觸發(fā)和維持[1,2]。因此，對于迷走反射（vagal reflex）陽性的AF患者，盡可能完全地去神經化可以減少AF的復發(fā)。本研究通過對209例持續(xù)性或慢性AF合并其他心臟病患者的迷走神經的術中標測和長期隨訪，觀察迷走反射陽性患者附加去神經化的治療及可能的機制，以及消融效果是否優(yōu)于迷走反射陰性者；迷走反射與左房大小的關系；心臟迷走神經節(jié)的分布特征，及以上研究的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 對象

對209例AF患者進行射頻消融，其中男性63例，女性146例；年齡24～77（53±10）歲。術中標測103例為迷走反射陽性，106例為迷走反射陰性。術前紐約心臟聯(lián)合會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級Ⅲ級或Ⅳ級的患者144例。AF病史55～61（36±43）個月，超聲心動圖示左心房（left atrium，LA）29～167（67±17）mm，左室舒張末徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）34～85（51±9）mm，左室射血分數（LVEF）27%～80%（59%±8%），瓣膜手術174例。隨訪6～34（18.9±9.0）個月。

1.2 射頻消融方法

所有患者均在全身麻醉、中度低溫、體外循環(huán)下進行手術。常規(guī)正中切口，采用上下腔靜脈及主動脈插管建立體外循環(huán)的方法。迷走反射陽性組和迷走反射陰性組二尖瓣置換術分別為90例（87.4%）和89例（84%，P＝0.480）；二尖瓣成型術分別為7例（6.8%）和12例（11.3%，P＝0.255）；主動脈瓣置換術分別為26例（24.5%）和29例（28.2%，P＝0.552）；二尖瓣+主動脈瓣置換術分別為2例（1.0%）例和0例（0.0%，P＝0.900）；搭橋術分別為14例（6.3%）和9例（4.3%，P＝0.670）；房缺修補術分別為6例（2.7%）和2例（0.9%，P＝0.420）。

全麻下先行雙極射頻消融術，再做瓣膜或其他心臟病手術。射頻消融采用美國Atricure公司提供的（AtriCure TM；Ohio，USA）雙極射頻消融鉗，主機（Isolator，Atricure Inc），功率為25～30J。射頻消融徑線采用改良的modified Cox mini-maze。消融徑線包括雙側環(huán)肺靜脈連線，左、右上肺靜脈之間連線，左下肺靜脈?二尖瓣后瓣環(huán)連線，左房后壁放射狀消融線，右房切口，即上下腔靜脈之間連線，右房切口?冠狀靜脈竇間連線，冠狀靜脈竇?三尖瓣后瓣環(huán)連線，切斷Marshall韌帶，左心耳外部結扎或內側縫合。消融終點：肺靜脈電隔離雙向阻滯；迷走反射陽性轉陰性。術后常規(guī)放置心表臨時起搏導線。

1.3 術中標測

心臟直視手術，除二次手術，術前超聲證實有左房血栓，及左房巨大、標測視野暴露困難外，所有患者術前及心臟復跳后均進行肺靜脈隔離的雙向檢測和神經節(jié)的標測。

1.3.1 肺靜脈隔離（pulmonary vein isolation，PUI）雙向檢測 “感知”陽性定義：肺靜脈前庭隔離前在肺靜脈前庭可記錄到快速而紊亂的心房電位，PVI后在肺靜脈前庭相同位置快速的心房電位消失，此為“傳入阻滯”?！捌鸩标栃远x為心房奪獲，PVI后起搏陰性定義為在相同位置不出現(xiàn)心房奪獲，此為“傳出阻滯”。

1.3.2 高頻刺激標測神經節(jié) 使用Atricure公司提供的oscor刺激儀，刺激輸出電壓18mV，刺激頻率1000次/min，依據圖1神經節(jié)的分布位置逐個刺激。陽性定義：RR間期延長≥2倍，同時血壓進行性下降，若出現(xiàn)陽性，待血壓和心率恢復后再測定下一位點，同一位點的重復刺激需在2min后進行，以排除遞質耗竭的影響。

1.4 術后處理

術后即日靜點胺碘酮，前6h用量為1mg/min，以后0.5mg/min維持3d，術后第1天同時開始口服胺碘酮，200～600mg/d，至少6個月（《2008年胺碘酮抗心律失常治療應用指南》）[3]。如果出現(xiàn)穩(wěn)定的竇性心律，停用胺碘酮。出院前及隨訪期間AF復發(fā)≥12h者給予直流電復率。住院期間每天行12導聯(lián)心電圖檢查。術后1個月、3個月、6個月、1年回門診復查，復查項目包括12導聯(lián)心電圖檢查和超聲心動圖。復查有癥狀，提示有心率失常發(fā)生，則行心電圖或24h Holter檢查，將結果郵寄或傳真給獨立的內科醫(yī)師。機械瓣置換術后常規(guī)華法林抗凝治療，生物瓣置換術后華法林抗凝3個月，維持國際標準化比值2.0～2.5。

1.5 統(tǒng)計學處理

應用SPSS12.0統(tǒng)計學軟件對數據進行分析，計量資料以±s 表示，計數資料以率表示。組間比較采用t檢驗和Pearson卡方檢驗。風險因素分析采用cox單因素和多因素回歸分析。變量之間的非線性相關性采用logistic回歸分析。隨訪資料分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料比較

兩組患者除大LA者所占比例有差異外（P＝0.008），年齡、性別、術前心功能、AF病史，LVEDD、LVEF、主動脈阻斷時間等，差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 迷走反射陽性組和迷走反射陰性組的術前資料Table1 Preoperative data of positive vagal reflex group and negative vagal reflex group

2.2 死亡率及術后并發(fā)癥

全組住院期間無死亡病例。迷走反射陽性組和迷走反射陰性組發(fā)生切口感染分別為12例（11.6%）和8例（7.5%，P＝0.23）；腎衰竭分別為2例（1.9%）和4例（3.8%，P＝0.21）；呼吸衰竭分別為0例（0.0%）和1例（0.9%，P＝0.27）；插管分別為3例（2.9%）和3例（2.8%，P＝0.97）；主動脈內球囊反搏分別為3例（2.9%）和3例（2.8%，P＝0.97）；體外膜肺氧合使用分別率3例（2.9%）和7例（6.6%，P＝0.21）；開胸止血分別為7例（6.8%）和5例（4.7%，P＝0.52）；起搏器植入分別為0例（0.0%）和3例（2.8%，P＝0.08）。

2.3 自主神經節(jié)標測結果

術中標測結果，迷走反射陽性103例（103/209，49.2%）。陽性點均位于右肺靜脈者52例（50.5%），均位于左肺靜脈者8例（7.8%），兩側均分布有陽性神經節(jié)者占43例（41.7%）。陽性點的總數為327個，每例平均1～11（3.6±2.2）個，其中右肺靜脈232個（70.9%），左肺靜脈95個（29.1%），右側肺靜脈前庭心房側190個（190/232，81.9%），左側肺靜脈前庭心房側67個（67/95，70.5%）。雙側肺靜脈前庭側257個（78.6%）。具體每個位點的分布如圖1所示。

2.4 術后及隨訪心律

最近一次隨訪為術后6～34（18.9±9.0）個月，共有15例失訪，其中迷走反射陽性組5例，迷走反射陰性組10例。迷走反射陽性組和迷走反射陰性組的非AF心律分別為67例（67/98，68.4%）和51例（51/96，53.1%；χ2＝12.45，P＝0.0004)。迷走反射陽性組98例患者的心律分別為竇性心律62例（63.3%），起搏心律1例（1.0%），AF心律31例（31.6%），陣發(fā)性室上性心動過速1例（1.0%），房性心動過速1例（1.0%），心房撲動（atrial flutter，AFL）2例（2.0%）。迷走反射陰性組96例患者的心律分別為竇性心律49例（51.0%）SR，AF心律45例（46.9%），起搏心律2例（2.1%），AFL4例（4.2%）。隨訪心律如圖2所示。

圖1 迷走反射陽性組和迷走反射陰性組陽性迷走神經位點的分布Figure1 The positive vagus nerve distribution sites in positive vagal reflex group and negative vagal reflex group

圖2 迷走反射陽性組和迷走反射陰性組的射頻消融術后的Kaplan-Meier曲線Figure2 Kaplan-Meier curves of positive vagal response group and negative vagal reflex group after ablation techniques

2.5 AF復發(fā)的預測因子

Cox單因素和多因素回歸模型分析表明，LA大小和迷走反射是影響AF復發(fā)的兩個預測因子，LA的標測結果是AF隨訪強的預測因子[Wald＝7.78，P＝0.005，95%CI：1.009～1.053]。迷走反射陽性組的復發(fā)率顯著小于陰性組（Wald＝9.71，P＝0.002，95% CI：0.081～0.563）。LA大小和迷走反射有交互作用（Wald＝4.45，P＝0.035，95%CI：0.965～0.999），迷走反射陰性組中LA徑線＞70mm的比例大于迷走反射陽性組（48.1%vs30.1%，P＝0.008）。對LA大小分層分析結果顯示，不同LA層內，迷走反射陽性組AF復發(fā)率均顯著低于陰性組；隨LA增大，兩組的復發(fā)率均增加；迷走反射的預測價值隨著LA增大有增高的趨勢（表2）。

表2 對迷走反射陽性組和迷走反射陰性組的消融效果的分層分析Table2 Stratification analysis of the ablation effect in positive vagal reflex and negative vagal reflex groups(n)

3 討論

AF是最常見的心律失常，在中國有大約100萬AF患者。＞50%的二尖瓣狹窄患者或其他器質性心臟疾病患者常合并AF[4]。消融策略的改良有賴于對AF機制的認識和發(fā)展。目前，占主導地位的學說是“局灶驅動伴顫動樣傳導”[5]。近年來，越來越多的研究表明心臟自主神經節(jié)在AF的觸發(fā)和維持中起重要作用，而且認為自主神經節(jié)與肺靜脈相互作用，降低AF誘發(fā)閾值，肺靜脈的觸發(fā)最初也是源于肺靜脈周圍迷走神經張力的改變[6,7]。根據以上臨床研究，我們認為迷走神經節(jié)可能參與AF的發(fā)生和維持。對于迷走反射陽性的AF患者，應該盡可能完全地去神經化以減少AF的復發(fā)。但是對于迷走反射陰性的AF，效果如何？很多研究認為有迷走反射并且去神經化的AF隨訪效果明顯好于迷走反射陰性的AF[7,8]。但迷走神經節(jié)陽性患者的消融效果為何優(yōu)于陰性者？左房大小是AF治療效果獨立的預測因子，迷走神經節(jié)陽性與左房大小有何關系？目前還不完全清楚。本研究通過對209例AF患者臨床資料的詳細分析，得出以下結論：迷走反射陽性并且完全去神經化的AF患者，其隨訪效果明顯好于迷走反射陰性患者，這與其他研究結果一致；迷走反射是影響AF治療效果的又一獨立的預測因子；迷走反射與LA大小是相互關聯(lián)的，迷走反射陽性組大LA所占比例明顯小于迷走反射陰性。這些結論可能有利于進一步闡述迷走神經節(jié)在AF中的作用。其內在的關聯(lián)可能與神經重構有關，迷走反射是AF病程進展和心房重構的又一指標。

迷走反射可以作為AF病程進展和心房重構的一個指標。很多研究表明AF射頻消融術中出現(xiàn)迷走反射，并去神經化的患者遠期復發(fā)明顯減少[9,10]。這與本研究的結果是一致的。通過cox單因素和多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)LA和迷走反射是AF復發(fā)的兩個預測因子，logistic回歸分析表明LA和迷走反射具有相關性，迷走神經節(jié)陽性組LA＞70mm的比例明顯小于迷走神經節(jié)陰性組（30.1%vs48.1%，P＝0.008）。神經重構理論是可能的機制：（1）迷走神經系統(tǒng)在AF時張力發(fā)生改變，可能參與所有AF的發(fā)生，只是迷走反射陽性的興奮性更強；（2）由于神經節(jié)確認方法和技術均有局限，高頻刺激不能完全反映神經節(jié)的位置和功能特征，但卻是目前檢測神經節(jié)的唯一方法[10]；（3）只有當迷走神經末梢釋放的神經遞質——乙酰膽堿與相應的受體相互作用，才能出現(xiàn)迷走反射；（4）隨著AF病程的進展，心房組織在發(fā)生結構和電生理重構的同時，也出現(xiàn)了神經的重構；（5）心臟迷走神經的重構體現(xiàn)在，隨著AF的進展，乙酰膽堿受體的絕對數量發(fā)生適應性下調，作為對迷走神經興奮性增強的代償性調節(jié)[11]；（6）隨著LA的增大，心房組織乙酰膽堿受體的相對分布密度也減小，迷走神經反射也相應減弱。迷走反射強弱的衰減代表AF病程的進展和心房重構的程度。迷走反射是AF消融效果的獨立預測因子。

本研究發(fā)現(xiàn)左右肺靜脈前庭側均分布有陽性神經節(jié)者占41.7%，單純右側分布者50.5%，僅在左側分布者僅占7.8%。其中以R1，R3，R5，即右上肺靜脈附近最多。這與其他研究結果一致[12,13]。其臨床意義：PVI應遠離肺靜脈口部，盡可能靠近前庭左房側。結合近年來的研究原因總結如下：（1）肺靜脈前庭隔離可以隔離肺靜脈異位觸發(fā)灶；（2）肺靜脈與左房之間具有形成折返的結構和電生理基礎（后者是AF維持的重要驅動）；肺靜脈前庭隔離能同時打斷肺靜脈前庭的微折返[14]；（3）肺靜脈前庭隔離還包括25%～30%的左房后壁，而后者在AF的維持中起重要作用[15]；（4）肺靜脈前庭隔離與肺靜脈口部消融相比，肺靜脈狹窄的概率大大減少[16]；（5）本研究肺靜脈前庭左房側自主神經節(jié)的分布占78.6%，多于肺靜脈口部。肺靜脈前庭隔離靠近肺靜脈前庭左房側，能最大程度地去神經化，提高AF治療效果。

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