英俊岐，高春燕，侯麗萍，婁 滿，陳麗曼，胡曉英

（河北醫(yī)科大學(xué)附屬哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院老年病一科，衡水 053000）

在生理狀態(tài)下人體血壓一直在不斷地波動(dòng)，正常人及部分高血壓患者的血壓夜間比白天低10%～20%，稱為杓型，部分高血壓患者的血壓夜間與白天相差＜10%，甚至夜間高于白天稱為非杓型[1]。習(xí)慣上人們稱此類高血壓為非杓型高血壓。研究表明，無(wú)論患者血壓的平均水平如何，夜間血壓下降幅度減少或無(wú)明顯下降者，發(fā)生心腦血管并發(fā)癥的可能性顯著增加[2,3]。目前降壓藥物品種繁多，聯(lián)合用藥方式各異，服用時(shí)間說(shuō)法不一[4]。因此需要大家探索一些安全、有效、價(jià)格適宜，便于推廣的聯(lián)合治療方案。本文探討小劑量左氨氯地平、替米沙坦及氫氯噻嗪同時(shí)或不同時(shí)給藥對(duì)非杓型高血壓的降壓作用及對(duì)血壓晝夜節(jié)律的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取河北醫(yī)科大學(xué)附屬哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院2011年5月至2013年10月門診及住院高血壓患者1 200多例，符合《中國(guó)高血壓防治指南2010》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。停藥1～2周進(jìn)行24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，根據(jù)結(jié)果除外杓型血壓，超杓型血壓及清晨高血壓患者，另除外繼發(fā)性高血壓、心肌病、心臟瓣膜病及影響脈壓的疾病患者。該類患者無(wú)腦心肺疾患，無(wú)血脂紊亂、糖尿病及甲狀腺疾病。符合入組標(biāo)準(zhǔn)，即收縮壓（systolic blood pressure，SBP）＜180mmHg，舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）91～109mmHg，年齡＞45歲，即中老年輕中度的非杓型高血壓患者300例，隨機(jī)分為兩組。入選病例的基線指標(biāo)見表1。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，參加患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 動(dòng)態(tài)血壓測(cè)量方法 采用美國(guó)航空實(shí)驗(yàn)室的90 217型（Spacelabs，Inc）無(wú)創(chuàng)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行24h動(dòng)態(tài)血壓測(cè)量。袖帶束縛于受試者左上臂，患者休息15～30min后啟動(dòng)第1次血壓測(cè)定，進(jìn)行晝（06∶00～22∶00）夜（22∶00～06∶00）24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，每30min自動(dòng)測(cè)量1次，同時(shí)保持日常工作和活動(dòng)。全天有效血壓讀數(shù)＞85%，每小時(shí)夜間有效讀數(shù)無(wú)缺漏。排除不符合上述判讀血壓時(shí)間及讀數(shù)者。

1.2.2 藥品 左氨氯地平：施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)（吉林）有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：H19991083；替米沙坦：浙江金立源藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20041252；氫氯噻嗪：山西云鵬制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20058629。1.2.3 治療方法 對(duì)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)分組法分為兩組：不同時(shí)給藥組（Ⅰ組），152（男100，女52）例，晨服替米沙坦40mg和氫氯噻嗪10mg，晚服左氨氯地平2.5mg；同時(shí)服藥組（Ⅱ組），148（男99，女49）例，上述3種藥物均晨服，各藥量同Ⅰ組。清晨服藥時(shí)間為7∶00～10∶00，晚上服藥時(shí)間為19∶00～22∶00。治療8周后再次進(jìn)行24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。

表1 入選病例的基線指標(biāo)Table1 Baseline date of selected patients (±s)

表1 入選病例的基線指標(biāo)Table1 Baseline date of selected patients (±s)

GroupⅠ : the drugs were given at different time; Group :Ⅱ the drugs were given at the same time; oSBP: office systolic blood pressure;oDBP: office diastolic blood pressure; SBP: systolic blood pressure;DBP: diastolic blood pressure; dSBP: daytime SBP; dDBP: daytime DBP; nSBP: nightlime SBP; nDBP: nighttime DBP; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; FBG:fasting blood glucose

Item Group Ⅰ(n＝152) Group Ⅱ(n＝148)Age(years) 51.61±6.72 51.82±6.91 oSBP(mmHg) 154.32±14.38 153.86±12.66 oDBP(mmHg) 98.48±8.26 97.84±8.14 24h SBP(mmHg) 141.16±15.68 140.92±15.88 24h DBP(mmHg) 92.64±7.76 92.42±7.84 dSBP(mmHg) 143.34±15.62 143.68±15.34 dDBP(mmHg) 95.42±7.52 95.38±7.96 nSBP(mmHg) 137.82±17.24 138.18±16.86 nDBP(mmHg) 90.94±8.82 91.92±8.48 TC(mmol/L) 4.41±0.73 4.46±0.71 TG(mmol/L) 1.36±1.12 1.38±1.14 HDL-C(mmol/L) 1.44±0.33 1.46±0.34 LDL-C(mmol/L) 2.92±0.51 2.95±0.52 FBG(mmol/L) 4.96±1.20 5.06±1.21

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 治療后血壓的變化

治療8周后，Ⅰ組和Ⅱ組的24hSBP/DBP分別降低14.92/9.96mmHg和15.04/10.66mmHg，日間SBP/DBP分別降低13.90/10.60mmHg和16.06/11.70mmHg，均較治療前明顯降低（P＜0.01）；兩組24h和日間SBP/DBP治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Ⅰ組夜間SBP/DBP降低25.44/19.48mmHg，與治療前相比差異顯著（P＜0.01）；Ⅱ組夜間SBP/DBP降低17.68/14.76mmHg，與治療前差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05；表2）。

2.2 夜間血壓下降幅度的變化

治療8周后夜間SBP/DBP降幅Ⅰ組較Ⅱ組更明顯（P＜0.01）；組內(nèi)比較Ⅰ組SBP/DBP降幅更大（P＜0.01），Ⅱ組降幅也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05；表3）。

2.3 逆轉(zhuǎn)非杓型血壓例數(shù)的變化

按照SBP晝夜差值百分比＜10%確定為非杓型血壓，Ⅰ組逆轉(zhuǎn)率為88.16%（134/152），Ⅱ組為55.41%（82/148），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

3 討論

替米沙坦是非肽類血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，ATⅡ）受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB），能選擇性地與ATⅡ1型受體結(jié)合而阻斷其作用，從而發(fā)揮降壓效應(yīng)。該藥半衰期長(zhǎng)，具有緩和持久的降壓效果，起效平穩(wěn)，口服吸收好，生物利用度高，不受食物影響，長(zhǎng)期應(yīng)用可升高血鉀[5,6]。

氫氯噻嗪屬噻嗪類利尿劑，主要通過(guò)利鈉排尿減低高血容量負(fù)荷發(fā)揮降壓作用。小劑量氫氯噻嗪（6.25～25mg）對(duì)代謝影響很小，與其他降壓藥物[尤其是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或ARB]合用可顯著增加后者的降壓作用，該藥長(zhǎng)期服用可引起低血鉀[5,7]。

左氨氯地平為新一代長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB），口服吸收，谷峰比值較高。氨氯地平（amlodipine）有左旋和右旋兩種對(duì)應(yīng)體，右旋氨氯地平幾乎無(wú)療效，因此，等量的左氨氯地平的療效是氨氯地平的2倍。與氨氯地平相比，去掉了其右旋體，減輕了不良反應(yīng)，安全性更高[8,9]。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)學(xué)者也在不斷探索各種聯(lián)合治療方案或復(fù)方制劑。朱鼎良等[10]認(rèn)為奧美沙坦酯/氫氯噻嗪復(fù)方片劑其降壓作用和降壓有效率明顯優(yōu)于奧美沙坦酯單 藥治療，且具有良好的安全性。替米沙坦聯(lián)合苯磺酸氨氯地平與單用苯磺酸氨氯地平相比，不僅能有效控制血壓，而且還能逆轉(zhuǎn)高血壓引起的左室肥厚[11]。

除此之外，高血壓的時(shí)間治療學(xué)已倍受國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視，它是根據(jù)血壓晝夜形態(tài)采取合理的時(shí)間進(jìn)行藥物治療[6]。國(guó)內(nèi)學(xué)者根據(jù)各種藥物的特性，針對(duì)不同類型的高血壓，采取不同時(shí)間給藥，均取CCB＋ACEI（ARB）＋噻嗪類利尿劑組成的聯(lián)合方案最為常用。本文選用了左氨氯地平、替米沙坦得了良好效果[6,12,13]。

《指南》[4]提出3藥聯(lián)合治療方案，即二氫吡啶類和氫氯噻嗪聯(lián)合，均為小劑量，減少副作用，增強(qiáng)療效，并采用不同時(shí)給藥的方法，從而避免3藥血藥濃度在同一時(shí)間段達(dá)到峰值。而不同時(shí)給藥組，晚服左氨氯地平使其夜間的血藥濃度更高，其降壓作用更強(qiáng)，有利于夜間血壓的控制。從結(jié)果看，治療后日間血壓Ⅰ組略高于Ⅱ組（但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），考慮與白天左氨氯地平濃度較低有關(guān)。替米沙坦和氫氯噻嗪晨服即能增效，又能減少電解質(zhì)紊亂發(fā)生，還能避免晚服致夜尿增多，造成夜間血壓波動(dòng)上升。

表2 兩組不同服藥方法患者血壓組內(nèi)及組間比較Table2 Comparison of blood pressure between two groups (mmHg, ±s)

表2 兩組不同服藥方法患者血壓組內(nèi)及組間比較Table2 Comparison of blood pressure between two groups (mmHg, ±s)

Group Ⅰ: the drugs were given at different time; Group :Ⅱ the drugs were given at the same time; btSBP: systolic blood pressure before treatment; atSBP: systolic blood pressure after treatment; btDBP: diastolic blood pressure before treatment; atDBP: diastolic blood pressure after treatment.Compared with GroupⅠ, **P＜0.01.

Group Item 24h Daytime NighttimeⅠ btSBP 141.16±15.68 143.34±15.62 137.82±17.24 atSBP 126.24±12.74 129.44±13.12 112.38±13.26 btDBP 92.64±7.76 95.42±7.52 90.94±8.82 atDBP 82.68±7.82 84.82±7.74 71.46±8.52Ⅱ btSBP 140.92±15.88 143.68±15.34 138.18±16.86 atSBP 140.92±15.88 127.62±12.84 120.50±12.82**btDBP 92.42±7.84 095.38±14.96 91.20±8.48 atDBP 81.76±8.26 83.68±7.92 76.44±8.68**

表3 兩組不同服藥方法患者夜間血壓下降程度的比較Table3 Comparison of decline degree of nighttime blood pressnre between two groups (±s )

表3 兩組不同服藥方法患者夜間血壓下降程度的比較Table3 Comparison of decline degree of nighttime blood pressnre between two groups (±s )

GroupⅠ: the drugs were given at different time; Group :Ⅱ the drugs were given at the same time; SBP: systolic blood pressure; DBP:diastolic blood pressure.Compared within the group, *P＜0.05; **P＜0.01

SBP DBP Group Time point Nighttime decline(mmHg)Percentage of nighttime decline(%)Nighttime decline(mmHg)Percentage of nighttime Decline(%)Ⅰ Before treatment 15.52±4.26 03.85±3.32 04.48±3.08 04.69±3.16 After treatment 17.06±8.24** 13.18±7.46** 13.36±8.52** 15.75±8.76**Ⅱ Before treatment 05.50±4.12 03.83±3.20 04.18±3.26 04.38±3.18 After treatment 07.12±5.64 05.58±4.32 07.24±5.44* 08.65±5.74*

研究表明，非杓型高血壓患者晚服左氨氯地平不僅在糾正夜間血壓高負(fù)荷方面有優(yōu)勢(shì)，且在全天血壓及白天血壓控制方面也具有較好的收益，同時(shí)能顯著提高非杓型血壓患者的夜間血壓達(dá)標(biāo)率[10,14]。

通過(guò)本研究，我們認(rèn)為該組方案既符合指南的最佳聯(lián)合方案，又采用不同時(shí)服藥的方式，更好地控制全天血壓，并有效地逆轉(zhuǎn)非杓型血壓，對(duì)減少中老年高血壓患者心腦血管病的發(fā)生將具有重要的臨床意義。但是，其他組合方式、服藥時(shí)間的安排、治療病例數(shù)量、不同血壓類型的選擇以及隨訪時(shí)間還需要大家進(jìn)一步探索，制定出適合不同人群的多種治療方案，以更好提高高血壓的控制率，降低致殘率和致死率。

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