王尚昆

擴(kuò)張型心肌病 (DCM)是一種以左心室或右心室或雙側(cè)心室擴(kuò)大、心肌收縮功能障礙為主要特征的原因不明的心肌疾病，臨床表現(xiàn)為慢性充血性心力衰竭 (CHF)、心律失常、血栓栓塞及猝死。基于對(duì)DMC及CHF的研究，目前藥物治療主要以β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (ARB)聯(lián)合治療，從而改善患者的癥狀和生活質(zhì)量。本研究旨在比較β受體阻滯劑比索洛爾與美托洛爾治療DCM的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年9月—2013年9月我院住院和門(mén)診收治的DCM患者70例，其中男42例，女28例;年齡39～72歲，平均 (56.4±10.3)歲;病程5～26年，平均 (10.0±1.7)年?；颊呔訡HF入院并根據(jù)臨床癥狀和超聲心動(dòng)圖、心電圖等檢查做出診斷，符合1995年WHO/ISFC擴(kuò)張型心肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)，心功能Ⅰ～Ⅲ級(jí)，均伴有不同程度的室性心律失常。排除標(biāo)準(zhǔn):竇性心動(dòng)過(guò)緩、病竇綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯、并發(fā)支氣管哮喘或慢性支氣管炎、肝腎功能不全者及妊娠與哺乳期婦女。將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各35例。兩組患者性別、年齡及病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表1)。

表1 兩組患者一般資料比較Table1 Comparison of general information between two groups

1.2 治療方法 兩組均予以常規(guī)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管、ACEI或ARB等治療，待患者無(wú)液體潴留后，對(duì)照組加服美托洛爾(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn))11.875 mg，1次/d;治療組加服比索洛爾 (博蘇，北京華素制藥股份有限公司生產(chǎn))1.25 mg，1次/d。根據(jù)患者可以耐受程度逐漸增加劑量至最大耐受量或靶劑量后仍維持治療〔每2周增加美托洛爾11.875 mg，至最大耐受量47.5～95.0 mg/d或心率達(dá)55次/min、收縮壓90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)時(shí)的劑量;每周增加比索洛爾1.25 mg，至最大耐受量5～10 mg/d或心率達(dá)55次/min、收縮壓90 mm Hg時(shí)的劑量〕。若心功能惡化、心率＜55次/min、收縮壓＜90 mm Hg，則返回上一個(gè)劑量為最大耐受劑量。觀察1年的療效。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察患者治療前后癥狀與體征、心率、心律、血壓，超聲心動(dòng)圖檢查左室收縮期末內(nèi)徑 (LVESd)、左室舒張期末內(nèi)徑 (LVEDd)、左室射血分?jǐn)?shù) (LVEF)變化，檢測(cè)血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖與動(dòng)態(tài)心電圖等變化。同時(shí)記錄伴隨用藥情況與不良反應(yīng)，觀察并隨訪1年，1次/月。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) (1)臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［1］，顯效:治療后心功能改善Ⅱ級(jí)或心功能恢復(fù)為Ⅰ級(jí);有效:心功能改善Ⅰ級(jí);無(wú)效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?顯效率+有效率。(2)室性心律失常療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［2］(動(dòng)態(tài)心電圖):有效:室性期前收縮及室性心動(dòng)過(guò)速消失或減少≥50%;無(wú)效:室性期前收縮及室性心動(dòng)過(guò)速消失或減少＜50%或無(wú)變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以 (±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后心率和血壓比較 治療前后兩組心率和血壓比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表2)。

表2 兩組治療前后心率和血壓比較 (±s)Table2 Comparison of heart rate and blood pressure between two groups

表2 兩組治療前后心率和血壓比較 (±s)Table2 Comparison of heart rate and blood pressure between two groups

注:與治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) 心率(次/min)治療前治療后對(duì)照組 35 82.6±15.1 62.6±15.2* 157±13 121±12* 101±5 85±6治療后收縮壓(mm Hg)治療前 治療后舒張壓(mm Hg)治療前*治療組 35 83.4±15.1 61.2±15.2* 158±13 118±13* 102±5 74±6*

2.2 兩組治療前后室性期前收縮數(shù)量比較 治療前治療組室性期前收縮為1 662～18 287次/24 h，平均 (5 765±1 247)次/24 h，對(duì)照組室性期前收縮為1 231～14 528次/24 h，平均(5 406±1 153)次/24 h，兩組室性期前收縮數(shù)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。治療后治療組室性期前收縮為231～11 287次/24 h，平均 (2 105±650)次/24 h;有效29例，有效率為82.8%。治療后對(duì)照組室性期前收縮為362～10 528次/24 h，平均 (2 315±702)次/24 h;有效23例，有效率為65.7%。治療后治療組室性期前收縮數(shù)量少于對(duì)照組，有效率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

2.3 兩組治療前后心室重塑指標(biāo)比較 治療前后兩組患者LVESd、LVEDd、LVEF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表3)。

表3 兩組治療前后心室重塑指標(biāo)比較 (±s)Table3 Comparison of ventricular remodeling parameters between two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后心室重塑指標(biāo)比較 (±s)Table3 Comparison of ventricular remodeling parameters between two groups before and after treatment

注:LVESd=左室收縮期末內(nèi)徑，LVEDd=左室舒張期末內(nèi)徑，LVEF=左室射血分?jǐn)?shù);與治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) LVEDd(mm)治療前治療后對(duì)照組 35 61.68±5.57 52.70±4.66*52.64±4.72 44.18±3.76*41.05±5.44 53.68±6.21治療后LVESd(mm)治療前 治療后LVEF(%)治療前*治療組 35 61.72±5.68 50.13±4.27*53.18±4.61 42.53±3.32*40.24±5.13 61.30±7.05*

2.4 兩組臨床療效比較 治療后對(duì)照組總有效率為77.1%(27/35)，治療組為94.3%(33/35)。治療組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見(jiàn)表4)。

表4 兩組臨床療效比較〔n(%)〕Table4 Comparison of clinical efficacy between two groups

2.5 主要心血管事件與安全性 兩組均無(wú)死亡病例，均未出現(xiàn)嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯及嚴(yán)重低血壓;治療組因心力衰竭加重再次住院治療者2例，對(duì)照組為5例。

3 討論

DMC病程中心室重構(gòu)并有心電重構(gòu)、心臟功能進(jìn)行性受損，DMC患者出現(xiàn)心力衰竭后，其根本的病理生理改變是多種因素共同作用引起的心室重構(gòu)、交感神經(jīng)興奮性增加和腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng) (RASS)激活［3］，其猝死率達(dá)50%以上。頑固性心力衰竭和嚴(yán)重心律失常是其主要死亡原因［4］，導(dǎo)致心力衰竭的基本機(jī)制是心室重構(gòu)，表現(xiàn)為心室腔增大、心室壁增厚、心室質(zhì)量增加以及心臟各腔室不協(xié)調(diào)收縮;心電重構(gòu)與心力衰竭是心律失常的主要原因。神經(jīng)內(nèi)分泌激活是心室重構(gòu)與心電重構(gòu)的重要機(jī)制，阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌異常表達(dá)、改善和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)與心電重構(gòu)，可改善心肌功能或延緩心力衰竭的惡化、減少心律失常的發(fā)生，達(dá)到改善DMC患者預(yù)后、降低病死率的目的。β受體阻滯劑治療DMC的可能機(jī)制:(1)抑制被激活的RAAS，抑制腎素血管緊張素釋放，降低交感神經(jīng)的興奮性和減少兒茶酚胺的過(guò)度釋放，解除血管痙攣與擴(kuò)張血管作用，降低心臟前后負(fù)荷;(2)可使心肌β受體上調(diào)、恢復(fù)β受體對(duì)兒茶酚胺的應(yīng)答從而發(fā)揮其正性肌力作用;(3)改善心肌舒張期松弛、充盈及順應(yīng)性，減少心室壁張力;(4)發(fā)揮其負(fù)性頻率作用減慢心率、降低心肌耗氧量，逐步改善心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能。循證醫(yī)學(xué)表明β受體阻滯劑能降低心室質(zhì)量與容量，改善心室形狀，有延緩或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)與心電重構(gòu)作用，有保護(hù)心肌、改善心功能、抗心律失常的作用。β受體阻滯劑應(yīng)用于治療DCM與慢性心力衰竭已被大規(guī)模臨床實(shí)踐所證實(shí)，β受體阻滯劑被列為治療CHF的A類(lèi)適應(yīng)證［5］。比索洛爾與美托洛爾同為高度選擇性β1受體阻滯劑，可有效拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)、RASS及過(guò)度激活的神經(jīng)體液因子，在心血管疾病的惡性循環(huán)鏈中起到重要的阻斷作用，具有改善內(nèi)源性心肌功能的“生物學(xué)效應(yīng)”，可逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、改善心功能、減少惡性心律失常與猝死的發(fā)生。美托洛爾的血漿t1/2為3～4 h，其采用了獨(dú)立恒速釋放的多單元微囊控釋技術(shù)，吸收緩慢均衡，釋放吸收過(guò)程持續(xù)＞20 h，加上其自身t1/2，1次/d給藥即可維持24 h平穩(wěn)均衡的血藥濃度和持續(xù)理想的β受體阻滯作用。比索洛爾具有超高親和與高親和兩個(gè)β2受體結(jié)合部位，藥物作用比美托洛爾強(qiáng)7～10倍，且對(duì)β1受體選擇性較美托洛爾強(qiáng)［6］。

本研究結(jié)果顯示，在應(yīng)用洋地黃、利尿劑、ACEI或ARR基礎(chǔ)上，美托洛爾與比索洛爾對(duì)DCM心力衰竭均有效果，兩組治療后LVESd與LVEDd小于治療前、LVEF高于治療前，但兩組比較無(wú)差異;治療后治療組室性期前收縮數(shù)量明顯少于對(duì)照組。β受體阻滯劑能降低交感神經(jīng)張力、促進(jìn)正常自主神經(jīng)系統(tǒng)功能活動(dòng)恢復(fù)、減少室性心動(dòng)過(guò)速和室性期前收縮的發(fā)生，比索洛爾超高選擇性β1腎上腺受體阻滯作用使其顯示出更明顯的抗室性期前收縮作用。治療組心功能及臨床癥狀改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，可能與室性心律失常發(fā)生率顯著減少有關(guān)。兩組心率、收縮壓較治療前均有降低，但治療組心動(dòng)過(guò)緩、血壓降低的時(shí)間早于對(duì)照組，對(duì)比索洛爾與美托洛爾及時(shí)減量處理后心率與血壓能達(dá)到耐受穩(wěn)定值，不影響繼續(xù)治療。

綜上所述，美托洛爾與比索洛爾均宜從小劑量開(kāi)始，根據(jù)個(gè)體耐受性逐漸加量直至靶劑量，尤其對(duì)心功能Ⅱ級(jí)以上患者更需注意，否則可能使心功能急劇惡化。美托洛爾與比索洛爾給藥方便，均為1次/d，且血藥濃度均衡一致，患者依從性高。但比索洛爾抗室性心律失常作用更明顯，改善DMC患者心功能和病情優(yōu)于美托洛爾，其對(duì)心率、收縮壓影響較美托洛爾更明顯，只要及時(shí)調(diào)整至最大耐受量或靶劑量，是安全有效的，適合DMC患者長(zhǎng)期治療應(yīng)用。

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