徐 淼，潘 霄，尹 又，拓西平*

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曲唑酮治療老年期癡呆睡眠障礙的臨床探討

徐 淼1，潘 霄2，尹 又3，拓西平1*

（第二軍醫(yī)大學(xué)：1附屬長海醫(yī)院老年病科，2心理與精神衛(wèi)生學(xué)系醫(yī)學(xué)心理學(xué)教研室，上海 200433；3附屬長征醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200003）

評價曲唑酮治療老年期癡呆睡眠障礙（SD）的臨床效果。2012年1月至2012年12月，選擇在長海醫(yī)院接受治療的老年期癡呆SD患者63例，年齡60～80（79.1±7.4）歲，隨機(jī)分配到曲唑酮組、氯硝西泮組和阿米替林組，每組21例，分別采用各自藥物進(jìn)行治療4周。于治療前、后評估睡眠改善情況，并采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評價臨床療效，同時采用副作用量表即治療急診癥狀量表（TESS）評價不良反應(yīng)，并進(jìn)行比較分析。曲唑酮組總有效率85.7%，高于阿米替林組（76.2%）和氯硝西泮組（66.7%，2＝6.860，＜0.05）；曲唑酮組與氯硝西泮組比較，HAMA、HAMD評分均顯著降低（＝4.21，5.13；＜0.05），曲唑酮組與阿米替林組比較，HAMA、HAMD評分均顯著降低（＝6.47，7.24；＜0.05）；曲唑酮組不良反應(yīng)發(fā)生率低，程度輕，患者耐受性好。曲唑酮能有效緩解老年期癡呆SD及伴隨的焦慮、抑郁情緒，不良反應(yīng)小，值得臨床進(jìn)一步研究。

睡眠；癡呆；曲唑酮；焦慮；抑郁

睡眠障礙（sleep disorder，SD）是老年期癡呆的并發(fā)癥之一，會給老年患者的生活功能和質(zhì)量造成明顯影響[1]，也是導(dǎo)致老年期癡呆患者住院的原因之一[2]。老年期癡呆SD的病因多樣，包括與癡呆有關(guān)的病理生理學(xué)變化、感覺減退、環(huán)境刺激等。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）患者不論在疾病的哪個階段，其睡眠障礙的發(fā)生率都高達(dá)40%[3]。Grace等[4]的研究顯示，＜30%睡眠障礙的患者使用過鎮(zhèn)靜催眠類藥物。在老年期癡呆患者SD的治療中，有催眠作用的抗抑郁藥曲唑酮（trazodone）扮演了重要的角色[5]，但當(dāng)前關(guān)于曲唑酮治療老年期癡呆SD效果的研究仍鮮見。本研究擬評估曲唑酮對老年期癡呆SD患者的治療效果，以豐富對該類患者的臨床治療經(jīng)驗。

1 對象與方法

1.1 對象

2012年1月至2012年12月，選擇在長海醫(yī)院接受治療的老年期癡呆患者232例。年齡60～80（79.1±7.4）歲，近2/3的患者（64.6%）為女性。在符合DSM-Ⅳ癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，還需達(dá)到《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版（CCMD-3）失眠癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除隨訪時間＜12個月、輕度認(rèn)知功能障礙、其他可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的因素（如抑郁癥、甲狀腺功能減退、藥物等）及精神障礙和軀體疾病所致失眠，共69例。在163例中，63例存在睡眠障礙，100例不存在睡眠障礙?；颊叱V呆外的合并癥和攻擊性通過病歷進(jìn)行收集，采用日?；顒釉u價量表（Instrumental Activities of Daily Living Scale，IADL）進(jìn)行功能評估，采用臨床癡呆評定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）判斷癡呆的階段。研究對象基線特征見表1。

1.2 治療方法

停用其他一切鎮(zhèn)靜藥物進(jìn)行為期1周的清洗期。采用完全隨機(jī)分組方法，將63例患者按照就診順序從1到63編號，利用SPSS 14.0生成隨機(jī)數(shù)字表，產(chǎn)生觀察單位編號和隨機(jī)數(shù)字，一一對應(yīng)，將全部隨機(jī)數(shù)字從小到大編序號，按預(yù)先規(guī)定的序號1～21為第1組，序號22～42為第2組，序號43～63為第3組，從而將63例患者完全隨機(jī)分配到3個組內(nèi)。臨床觀察4周。給藥方案：甲組，曲唑酮50～100mg；乙組，氯硝西泮（clonazepam）2～4mg；丙組，阿米替林（amitriptyline）50mg，每晚1次。

1.3 療效評定

由兩名主治醫(yī)師以上老年科醫(yī)師（兩者間一致性檢驗Kappa＝0.81）通過臨床訪談對療效進(jìn)行比較分析?；颊叩?周和第4周到門診進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale，HAMD）和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）測定，并詢問有無副作用。

表1 研究對象基線特征

IADL: Instrumental Activities of Daily Living Scale; VD: vascular disease; FTD: frontotemporal dementia; LBD: Lewy body dementia; CDR: Clinical Dementia Rating

3組年齡、性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）；3組在治療前的睡眠狀況方面，包括平均睡眠時間、夜間覺醒次數(shù)、早醒次數(shù)、主觀睡眠滿意度（5級評分：滿意、較滿意、一般、較差、很差）等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）；3組在治療前的HAMA、HAMD得分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。

療效評定如下[6]。以下3種主訴情況均為治療有效：睡眠時間恢復(fù)正常，或睡眠時間＞6h，醒后精力充沛；睡眠改善，睡眠時間增加≥3h，睡眠深度增加；睡眠改善，但睡眠時間增加＜3h。無效：睡眠無明顯改善，包括睡眠時間無增加、入睡困難如前、眠淺易醒如前。

副作用以副反應(yīng)量表即治療急診癥狀量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）評定，分別于治療前和治療后1，2，4周進(jìn)行檢查，治療前和治療第4周末測定血壓、脈搏及血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能，行心電圖檢查。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS14.0（SPSS，Chicago，USA）對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和分析，計量資料數(shù)據(jù)用mean±SD表示，計數(shù)資料數(shù)據(jù)用百分率表示，3組間計數(shù)資料比較用卡方檢驗，兩組間計量資料比較采用檢驗。以＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

曲唑酮組治療有效18例（85.7%），高于阿米替林組（16例，76.2%）和氯硝西泮組（14例，66.7%），3組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（2＝6.860，＜0.05)。

2.2 兩組HAMA和HAMD評分比較

曲唑酮組與氯硝西泮組以及與阿米替林組比較，HAMA和HAMD評分均顯著降低，分別為（＝4.21，5.13；＜0.05）和（＝6.47，7.24；＜0.05）；氯硝西泮組與阿米替林組比較，HAMA和HAMD評分均顯著降低（＝4.05，4.88；＜0.05；表2）。

表2 2組治療前后HAMA和HAMD評分比較

HAMA:Hamilton Anxiety Scale; HAMD: Hamilton Depression Rating Scale. Compared with trazodone group,*＜0.05; compared with clonazepam group,#＜0.05

2.3 不良反應(yīng)

曲唑酮組有5例患者出現(xiàn)頭暈、惡心、食欲不振等不良反應(yīng)，程度輕，不影響治療，發(fā)生率為23.8%，多于治療1周后開始緩解。氯硝西泮組患者中有8例患者出現(xiàn)不同程度的困倦、嗜睡、無力等不良反應(yīng)，發(fā)生率為38.1%，未影響治療，多于治療2周后開始緩解。阿米替林組患者在治療過程中有9例出現(xiàn)了不同程度的頭暈、思睡、口干等不良反應(yīng)，發(fā)生率為42.9%，未影響治療，但持續(xù)到治療1個月仍無明顯改善。

3 討 論

目前，對老年期癡呆睡眠障礙的臨床治療仍然以苯二氮 類如艾司唑侖（estazolam）、阿普唑侖（alprazolam）、氯硝西泮等鎮(zhèn)靜催眠藥物治療為主，雖此類藥物也具有引導(dǎo)入睡與抗焦慮抑郁的作用，但因過度鎮(zhèn)靜、影響認(rèn)知功能、藥物依賴等副作用，限制了其臨床的應(yīng)用?？挂钟羲幨侵委熇夏闟D的選擇之一[7]。三環(huán)抗抑郁藥已被用于治療非癡呆患者的SD，尤其是當(dāng)SD與抑郁癥有關(guān)時[8,9]。然而，該類藥物的抗膽堿作用可導(dǎo)致認(rèn)知損傷和提高精神混亂的風(fēng)險。

曲唑酮既阻斷5-羥色胺2A（5-HT2A）受體，又抑制5-羥色胺再吸收，還能阻斷H受體和α-腎上腺素能受體，目前已廣泛應(yīng)用于抑郁癥的治療中。曲唑酮常用劑量是150～200mg/d，特殊情況下可用50mg/d和600mg/d。由于其相對安全和低膽堿能受體抑制作用，曲唑酮已被用于治療老年心血管病患者的抑郁癥。曲唑酮還阻斷組胺受體，這是它強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用的原因。嗜睡雖是曲唑酮的副作用之一，但這種副作用已被用于多種情況下的睡眠誘導(dǎo)[10]。25～100mg/d的劑量用于治療失眠癥或5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物導(dǎo)致的失眠副反應(yīng)[11]。許多研究評估了曲唑酮治療SD患者的情況，如Saletu-Zyhlarz等[12]使用多導(dǎo)睡眠儀評估了11例抑郁癥SD患者和11名健康受試者，發(fā)現(xiàn)曲唑酮100mg/d能夠提高睡眠參數(shù)。Zornberg等[13]報道由于抗抑郁藥所引起的繼發(fā)性失眠的患者中應(yīng)用曲唑酮50mg/d，他們的主觀睡眠參數(shù)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）好轉(zhuǎn)。Kaynak等[14]也報道了類似的發(fā)現(xiàn)，100mg/d的曲唑酮使用1周后提高了主觀和客觀的睡眠質(zhì)量。

曲唑酮由于其抗膽堿作用弱、耐受性良好，適用于老年人群。Lebert等[15]的研究表明，老年期癡呆患者使用曲唑酮的副反應(yīng)沒有增加。本研究中，曲唑酮治療對85.7%老年期癡呆SD患者有效，呈現(xiàn)良好的耐受性。與氯硝西泮和阿米替林比較，曲唑酮每晚50～100mg，使老年期癡呆SD患者睡眠、所伴發(fā)的焦慮和抑郁情緒狀態(tài)更加改善，不良反應(yīng)也相對較輕，值得臨床進(jìn)一步研究。

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（編輯: 王雪萍）

Trazodone for treatment of sleep disorders in senile dementia: a clinical observation

XU Miao1, PAN Xiao2, YIN You3, TUO Xi-Ping1*

(The Second Military Medical University:1Department of Geriatrics, Changhai Hospital,2Department of Psychology and Mental Health, Shanghai 200433, China;3Department of Neurology, Changzheng Hospital, Shanghai 200003, China)

To evaluate the clinical efficacy of trazodone in the treatment of sleep disorders (SD) in the senile dementia patients.A total of 63 elderly dementia patients admitted in Changhai Hospital from January to December 2012, aged 60 to 80 (79.1±7.4) years, presenting SD, were randomly divided into trazodone group (＝21), clonazepam group (＝21) and amitriptyline group (＝21). The course of therapy was 4 weeks for the 3 groups. The patients’ sleep status was assessed before and after treatment. The clinical efficacy was evaluated by Hamilton Anxiety Scale (HAMA) and Hamilton Depression Scale Rating (HAMD). The adverse effects were assessed by Treatment Emergent Symptom Scale (TESS).The total efficiency was 85.7% in trazodone group, significantly higher than that of amitriptyline group (76.2%) and clonazepam group (66.7%, Chi-sqaure＝6.860,＜0.05). The HAMA and HAMD were dramatically lower in trazodone group than in clonazepam group (＝4.21, 5.13;＜0.05) and amitriptyline group(＝6.47, 7.24;＜0.05). The trazodone group had lower incidence of adverse reactions, milder side effects and better tolerance.Trazodone can effectively relieve SD and accompanying anxiety and depression in the senile dementia patients only with mild side effect, which is worth to further clinical study.

sleep; dementia; trazodone; anxiety; depression

R592

A

10.3724/SP.J.1264.2014.00079

2014?03?23;

2014?04?24

潘霄為共同第一作者

拓西平, E-mail: xptuo_01@126.com