黃鴻娜 黃晶晶 潘哲 王振常 毛德文 李民杰

目前，中國是肝病高發(fā)區(qū)，人口基數(shù)大，肝硬化合并有血糖升高的患者，在臨床上較常見。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)具有一定的“泛嗜性”，除了能侵犯肝臟外，偶爾也會(huì)侵犯人體的胰腺。可能影響胰島素的分泌，使其分泌減少，從而使血糖升高，導(dǎo)致HBV 相關(guān)性糖尿病，也稱肝源性糖尿病。特別是肝臟炎癥明顯時(shí)，引起的肝源性糖尿病在臨床上時(shí)有發(fā)生。筆者采用柔肝化纖方聯(lián)合治療肝硬化合并肝源性糖尿病，取得了滿意的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

入選病例為廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科2011年1月至2013年1月收治的乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病(肝腎陰虛型)住院患者112例。其中男89例，女33例，年齡33～86 歲，平均年齡乙肝肝硬化病程1～34年，糖尿病病程0～15年。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組和對照組各56例。兩組患者的性別、年齡、病程資料比較，差異均無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

全部病例診斷均符合乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，即以美國糖尿病學(xué)會(huì)2009年診斷標(biāo)準(zhǔn)。參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)糖尿病中醫(yī)防治指南［2］，臨床辨證符合肝腎陰虛型。乙肝肝硬化的診斷均符合慢性乙型肝炎抗病毒治療(2012年歐洲肝病研究學(xué)會(huì)指南)［3］。

1.3 治療方法

對照組患者給予兩組均采用西醫(yī)常規(guī)綜合治療:異甘草酸鎂注射液(天晴甘美，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，藥品批號(hào):20101002)、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，藥品批號(hào):20100105)、促肝細(xì)胞生長素(威佳，威海賽洛金藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，藥品批號(hào):20100101)及前列地爾注射液(凱時(shí)，北京泰德制藥股份有限公司，藥品批號(hào):20110104)，口服恩替卡韋片(博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，藥品批號(hào):20091009)0.5 mg/片，抗肝纖維化，護(hù)肝，利膽退黃，利尿消腫，胰島素降糖，常規(guī)腹腔穿刺放腹水術(shù)、嚴(yán)格控制鈉鹽攝入等內(nèi)科治療，連用24 周。

治療組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予柔肝化纖方加減治療:黃芪45 g、牡蠣30 g、黃精20 g、枸杞20 g、薏苡仁45 g、橘紅10 g、澤蘭30 g、雞內(nèi)金15 g、鱉甲30 g、虎杖20 g、丹皮12 g、大棗15 g。氣虛乏力者，重用黃芪，加黨參、白術(shù);畏寒、肢冷、舌淡者，加附子、肉桂;心悸不寧、脈細(xì)弱者，加熟地黃等隨癥加減。濃煎100 ml 早晚溫服，每天1 劑，連用24 周。

1.4 觀測項(xiàng)目

1.4.1 臨床療效判定 參考衛(wèi)生部所制定《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中消渴病(糖尿病)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)判定臨床療效［4］。顯效:肝功能恢復(fù)，糖尿病得到控制;有效:肝功能和糖尿病有所好轉(zhuǎn);無效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。

1.4.2 肝功能與血糖檢測 療程結(jié)束后比較兩組患者的療效，2 組均于治療前及治療24 周后進(jìn)行檢測，記錄口干、口苦、乏力、消瘦、失眠、頭暈、腹脹、食欲等主觀感覺，檢測兩組患者肝功能指標(biāo)(包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、血清白蛋白(serum albumin，ALB)、血清總膽紅素(serum total bilirubin，TBIL)、凝血功能凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin activity，PTA)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、餐后2 小時(shí)血糖(2 hour postprandial blood glucose，2hPG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析軟件使用SPSS 19.0。計(jì)量資料使用t 檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較采用配對t 檢驗(yàn)，組間比較采用成組資料t 檢驗(yàn)，臨床療效比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療24 周結(jié)束后，治療組總有效率為80.35%，顯著高于對照組的總有效率69.64%。兩組臨床綜合療效總有效率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？烧J(rèn)為乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病(肝腎陰虛型)患者治療組和對照組有差別，治療組治療的總有效率高于對照組治療，見表1。

表1 乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病(肝腎陰虛型)患者治療前后療效比較

2.2 肝功能指標(biāo)比較

治療24 周結(jié)束后，觀察2 組ALT、AST、ALB 恢復(fù)狀況，組內(nèi)前后比較采用配對t 檢驗(yàn)，組間比較采用成組資料t 檢驗(yàn)。其中ALT 方面，兩組內(nèi)前后比較，治療組t=97.5934，P＜0.05，對照組t=74.918，P＜0.05，組內(nèi)前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間前、后比較，兩組治療前t=0.2866，P＞0.05，兩組治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組治療后t=4.3453，P＜0.05，兩組治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療前后差值t=17.0139，P＜0.05，兩組治療前后差值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AST 方面，兩組內(nèi)前后比較，治療組t=137.743，P＜0.05，對照組t=117.477，P＜0.05，組內(nèi)前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間前、后比較，兩組治療前t=0.62592，P＞0.05，兩組治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組治療后t=3.25579，P＜0.05，兩組治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療前后差值比較t=7.27345，P＜0.05，兩組治療前后差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ALB 方面，兩組內(nèi)前后比較，治療組t=10.9445，P＜0.05，對照組t=6.46452，P＜0.05，組內(nèi)前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間前、后比較，兩組治療前t=0.58865，P＞0.05，兩組治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組治療后t=0.96679，P＞0.05，兩組治療后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療前后差值比較t=3.26667，P＜0.05，兩組治療前后差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TBIL 方面，兩組內(nèi)前后比較，治療組t=117.561，P＜0.05，對照組t=97.2952，P＜0.05，組內(nèi)前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間前、后比較，兩組治療前t=0.81092，P＞0.05，兩組治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組治療后t=6.12221，P＜0.05，兩組治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療前后差值t=7.04377，P＜0.05，兩組治療前后差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3 兩組凝血功能指標(biāo)比較

治療24 周結(jié)束后，觀察2 組PT、PTA 的恢復(fù)狀況。組內(nèi)前后比較采用配對t 檢驗(yàn)，組間比較采用成組資料t 檢驗(yàn)。其中PT 方面，兩組內(nèi)前后比較，治療組t=9.33326，P＜0.05，對照組t=4.73013，P＜0.05，組內(nèi)前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間前、后比較，兩組治療前t=0.63294，P＞0.05，兩組治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組治療后t=2.34756，P＜0.05，兩組治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療前后差值t=3.33473，P＜0.05，兩組治療前后差值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PTA 方面，兩組內(nèi)前后比較，治療組t=38.0133，P＜0.05，對照組t=27.9684，P＜0.05，組內(nèi)前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間前、后比較，兩組治療前t=0.67231，P＞0.05，兩組治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組治療后t=2.22618，P＜0.05，兩組治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療前后差值t=7.47762，P＜0.05，兩組治療前后差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表2 乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病(肝腎陰虛型)患者治療前后肝功能比較

表3 乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病(肝腎陰虛型)患者治療前后凝血功能比較

2.4 兩組血糖、血脂指標(biāo)變化比較

治療24 周后，2 組FBG、2hPG、HbA1c 均明顯下降，TC、TG 比較，組內(nèi)前后比較采用配對t 檢驗(yàn)，組間比較采用成組資料t 檢驗(yàn)。其中FBG 方面，兩組內(nèi)前后比較，治療組t=9.1423，P＜0.05，對照組t=5.84596，P＜0.05，組內(nèi)前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間前、后比較，兩組治療前t=0.21091，P＞0.05，兩組治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組治療后t=8.89222，P＜0.05，兩組治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療前后差值t=2.41598，P＜0.05，兩組治療前后差值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2hPG 方面，兩組內(nèi)前后比較，治療組t=13.797，P＜0.05，對照組t=10.7702，P＜0.05，組內(nèi)前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間前、后比較，兩組治療前t=0.58687，P＞0.05，兩組治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組治療后t=8.73313，P＜0.05，兩組治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療前后差值t=2.27987，P＜0.05，兩組治療前后差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HbA1c 方面，兩組內(nèi)前后比較，治療組t=7.50718，P＜0.05，對照組t=5.43359，P＜0.05，組內(nèi)前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間前、后比較，兩組治療前t=0.45001，P＞0.05，兩組治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組治療后t=0.96679，P＞0.05，兩組治療后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療前后差值t=1.53976，P＞0.05，兩組治療前后差值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TG 方面，兩組內(nèi)前后比較，治療組t=0.58482，P＞0.05，對照組t=1.32201，P＞0.05，組內(nèi)前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間前、后比較，兩組治療前t=0.26242，P＞0.05，兩組治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組治療后t=1.87708，P＞0.05，兩組治療后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療前后差值t=0.51042，P＞0.05，兩組治療前后差值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TC 方面，兩組內(nèi)前后比較，治療組t=0.919，P＞0.05，對照組t=0.64281，P＞0.05，組內(nèi)前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間前、后比較，兩組治療前0.37405，P＞0.05，兩組治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組治療后t=0.58741，P＞0.05，兩組治療后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療前后差值t=0.20417，P＞0.05，兩組治療前后差值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

3 討論

肝源性糖尿病是Naunyn 于1906年首先提出，它是指慢性肝損害引起的糖尿病［5］。中醫(yī)學(xué)本沒有該病的診斷，根據(jù)發(fā)病的癥狀將其歸類為“肝著”、“積聚”、“黃疸”、“鼓脹”、“消渴病”等范疇。乙型肝炎肝硬化伴肝源性糖尿病的病機(jī)為:先天稟賦不足，外感邪毒致肝氣郁滯，肝失疏泄，脈絡(luò)瘀滯，內(nèi)外相合，造成肝臟損傷，樞機(jī)不利，久病郁火，陰液虧耗、燥熱偏盛，以陰虛為本、燥熱為標(biāo)，兩者互為因果，陰愈虛燥熱愈盛，燥熱愈盛則陰愈虛最終出現(xiàn)臨床諸多證候［6］。故治療上柔肝補(bǔ)腎，理氣健脾，擬以柔肝化纖方加減治療。柔肝化纖方是在全國名老中醫(yī)林沛湘(壯肝逐瘀煎)及關(guān)幼波教授治療肝炎肝硬化有效驗(yàn)方基礎(chǔ)上組方而成的，治療上以健脾補(bǔ)腎柔肝為主，兼顧解毒活血、化痰軟堅(jiān)散結(jié)，多年臨床應(yīng)用顯示出良好的保肝、抗肝纖維化作用，聯(lián)合普萘洛爾能較好地改善肝硬化門脈高壓，其作用機(jī)制可能與降低門靜脈系統(tǒng)血流、改善肝功能及血管活性物質(zhì)的代謝有關(guān)［7］。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)該方能從信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控激活素A、卵泡抑素表達(dá)，從而減少肝細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞再生，從而達(dá)到改善肝組織病理、抗纖維化作用［8-9］，藥理學(xué)研究黃芪中有效成分黃芪皂苷、黃酮和多糖等能改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，加強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，增加糖原合成［10］。董琦等［11］研究黃精水提液可提高T2DM 胰島素抵抗大鼠葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4 基因表達(dá)率，發(fā)揮降低血糖的作用。李友元等［12］研究表明黃精多糖通過抑制蛋白非酶糖基化過程，抗氧化，清除自由基，延緩了胰腺纖維化，改善了胰島的分泌功能，降低實(shí)驗(yàn)性糖尿病鼠血糖和血清糖化血紅蛋白濃度，提高血漿胰島素濃度及C 肽水平。鱉甲超微粉對大鼠HSC-T6 細(xì)胞增殖的影響，并降低了I 型膠原的含量，有效改善大鼠肝纖維化［13］。柔肝化纖方聯(lián)合治療乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病，療效顯著，肝功能狀況恢復(fù)良好，能有效降低血糖水平，值得臨床推廣應(yīng)用，其機(jī)制可能緣于其能抗肝纖維化、改善肝功能，進(jìn)而改善肝臟對血糖的調(diào)節(jié)作用，同時(shí)因部分中藥有直接降低血糖的作用，二者共同作用而見效。但由于目前的病例數(shù)太少，觀察時(shí)間較短，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步前瞻性研究，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

表4 乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病(肝腎陰虛型)患者治療前后生化檢查比較

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