劉寶恩

肺癌是全球目前發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤之一，晚期肺癌主要以化療為主要治療手段，但由于化療藥物選擇性差，在殺死癌細胞的同時，對正常細胞亦造成極大的損傷［1］，引起骨髓抑制、胃腸道反應等一系列毒副作用，其中以白細胞減少最常見［2］?；颊呖杀憩F(xiàn)為神疲乏力、氣短、頭暈、舌淡脈細等，嚴重影響化療效果。為探討一種有效的預防晚期肺癌化療所致白細胞減少的治療方案，自2011年7月至2013年6月期間，廣元市第四人民醫(yī)院采取三黃三仙湯口服用于預防晚期肺癌化療引起的白細胞減少，現(xiàn)將方法及結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 中醫(yī)辨證分型 參照沈自尹《中醫(yī)虛證辨證參考標準》［3］分為:心脾兩虛證、氣陰兩虛證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證4 型。

1.1.2 白細胞減少診斷標準 參照《中藥新藥治療白細胞減少癥的臨床研究指導原則》［4］擬定:外周血液白細胞計數(shù)＜4.0 ×109/L，中性粒細胞計數(shù)＜2.0 ×109/L(成人):伴有不同程度的中性粒細胞減少，單核細胞呈代償性增多。

1.2 臨床資料

76例病例均為2011年7月至2013年6月期間在廣元市第四人民醫(yī)院擬行化療治療的晚期肺癌患者，均經(jīng)病理學檢查確診。采用數(shù)字表法隨即分為觀察組40例及對照組36例，觀察組男26例，女14例，年齡34～73 歲，中位年齡63.5 歲，疾病分期:Ⅲ期23例，Ⅳ期17例，病理性質:鱗癌17例，腺癌13例，小細胞肺癌10例;對照組男24例，女12例，年齡35～72 歲，中位年齡62.5 歲，疾病分期:Ⅲ期21例，Ⅳ期15例，病理性質:鱗癌16例，腺癌12例，小細胞肺癌8例。排除化療前肝腎功能及心電圖有異常者。研究過程中無脫落、失訪病例。兩組患者性別比、中位年齡、病理性質、辨證分型等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

1.3 方法

兩組患者中，鱗癌、腺癌均采取NP 化療方案，即第1、8天靜滴長春瑞濱(25 mg/m2)，第1、2 天靜滴順鉑(75 mg/m2)，間隔3 周重復1 個化療周期，共4 個周期;小細胞肺癌應用依托泊苷+卡鉑化療方案，即第1 天靜滴卡鉑(300 mg/m2)，第1～5 天靜滴依托泊苷100 mg［2］，間隔3 周重復1 個化療周期，共4 個周期，兩組患者化療期間均常規(guī)應用止吐、護肝、利尿藥物。化療的同時，觀察組給予三黃三仙湯口服治療，藥物組成:生黃芪30 g、黃精30 g、黃芩20 g、仙鶴草30 g、仙茅18 g、淫羊藿15 g、白芍12 g、當歸12 g、雞血藤15 g、女貞子12 g。辨證加減:肝腎陰虛者加熟地黃18 g、山藥15 g、麥冬12 g;脾胃氣虛者加白術15 g、黨參15 g、甘草6 g;脾腎陽虛者加骨碎補15 g、菟絲子12 g、肉蓯蓉12 g。水煎服，每天1 劑，早晚分服。對照組給予鯊肝醇聯(lián)合利可君口服治療，鯊肝醇(湖南恒偉藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字:H43021442，批號120314，20 mg/片)20 mg/次，3 次/天，利可君(哈藥集團世一堂制藥廠生產(chǎn)，國藥準字:H23022988，批號111006，20 mg/片)20 mg/次，3 次/天。兩組患者均自化療第一天開始服用，服用至化療結束后5 天停藥。

1.4 觀察指標

1.4.1 安全性觀察 常規(guī)檢查患者體溫、脈搏、呼吸、血壓、尿常規(guī)、心肝腎功能檢查。

1.4.2 臨床癥狀與體征 觀察患者神志、納差、大便頻率、心音強弱、體重變化、脈率、手舌震顫、面色等臨床癥狀及體征變化。

1.4.3 理化指標 采用血細胞自動分析儀每周一次檢查白細胞計數(shù)(white blood cell count，WBC)、中性粒細胞計數(shù)(neutrophilic granulocyte count，NEUT)。

1.5 療效評定標準

參照《中藥新藥治療白細胞減少癥的臨床研究指導原則》［4］擬定。

疾病療效診斷標準:分為臨床控制(患者癥狀消失、脈率正常、心律整齊、體重恢復)、顯效(患者主要癥狀消失、脈率正常、心率改善、體重接近發(fā)病前)、有效(患者癥狀好轉、脈率減慢、體重增加)、無效(患者癥狀、體重均無改善)4 級。

中醫(yī)證候療效評定標準:分為痊愈(臨床癥狀、體征消失或基本消失，癥狀積分減少≥95%)、顯效(臨床癥狀、體征明顯改善，癥狀積分減少≥70%)、有效(臨床癥狀、體征有所好轉，癥狀積分減少≥30%)、無效(臨床癥狀、體征無明顯改善或加生，癥狀積分減少＜30%)4 級。

升白療效判斷標準:分為顯效(治療后連續(xù)2 次白細胞計數(shù)超過4 ×109/L，并維持2 周以上)、有效(治療后連續(xù)2次白細胞計數(shù)不足4 ×109/L，但較治療前上升(0.5～1.0)×109/L，并維持至停藥2 周)、無效(經(jīng)治療后白細胞計數(shù)無明顯提高，或升高不足0.5 ×109/L，總數(shù)低于3.0 ×109/L，無法繼續(xù)化療者)3 級。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0 軟件包對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)等計量資料用(±s)表示，用獨立樣本t檢驗分析，疾病療效、中醫(yī)癥候療效、白細胞上升療效等用頻數(shù)表示，采用Ridit 分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組疾病療效比較

觀察組臨床控制21例，顯效11例，有效5例，無效3例，總有效率92.5%，高于對照組的66.7%。經(jīng)Ridit 分析，u=3.031，P=0.038＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 觀察組與對照組疾病療效等級資料比較

2.2 兩組中醫(yī)癥候療效比較

觀察組中醫(yī)癥候痊愈24例，顯效11例，有效3例，無效2例，總有效率95.0%，高于對照組的75.0%，經(jīng)Ridit 分析，u=3.807，P=0.038，差異有統(tǒng)計學意義，見表2。

表2 觀察組與對照組中醫(yī)癥候療效等級資料比較

2.3 兩組白細胞上升療效比較

觀察組升白顯效30例，有效8例，無效2例，總有效率95.0%，高于對照組的75.0%，經(jīng)Ridit 分析，u=3.812，P=0.036，差異有統(tǒng)計學意義，見表3。

表3 觀察組與對照組白細胞上升療效等級資料比較

2.4 兩組治療前后WBC 數(shù)量、NEUT 數(shù)量比較

觀察組治療前后WBC 數(shù)量經(jīng)配對樣本t 檢驗得t=5.269，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義。對照組治療前后WBC數(shù)量經(jīng)配對樣本t 檢驗得t=6.532，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義。兩組治療前WBC 數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計學意義，治療后觀察組WBC 數(shù)量為(4.82±1.24)× 109/L，對照組為(4.03±1.12)×109/L，經(jīng)獨立樣本t 檢驗得t=3.654，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義。

觀察組治療前后NEUT 數(shù)量經(jīng)配對樣本t 檢驗得t=4.131，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義。對照組治療前后NEUT 數(shù)量經(jīng)配對樣本t 檢驗得t=4.384，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義。兩組治療前NEUT 數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計學意義，治療后觀察組NEUT 數(shù)量為(2.78±0.84)×109/L，對照組為(2.04±0.62)×109/L，經(jīng)獨立樣本t 檢驗得t=4.265，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義。

表4 觀察組與對照組化療前后WBC 數(shù)量、NEUT 數(shù)量比較(±s)

表4 觀察組與對照組化療前后WBC 數(shù)量、NEUT 數(shù)量比較(±s)

組別 WBC(×109/L) NEUT(×109/L)觀察組(n=40)治療前 3.27±0.45 1.56±0.36治療后 4.82±1.24 2.78±0.84對照組(n=36)治療前 3.26±0.42 1.55±0.23治療后4.03±1.12 2.04±0.62

2.4 兩組患者藥物不良反應

兩組患者肝腎功能及心電圖均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，對照組出現(xiàn)1例皮診，1例輕度轉氨酶升高，經(jīng)抗過敏、保肝治療后好轉。

3 討論

化療是晚期肺癌的主要治療手段，隨著化療藥物劑量及療程的增加，毒副作用隨之增加，特別是化療后白細胞減少，造成患者機體免疫力下降，感染發(fā)生率增加［5-6］，使患者對化療的耐受性降低，使化療不能順利進行，嚴重影響患者的生活質量甚至導致死亡。當前在臨床工作中，對化療過程中白細胞減少的預防用藥研究甚少，西藥多使用利可君及鯊肝醇等［7］，但療效不甚理想，如本研究中對照組使用利可君聯(lián)合鯊肝醇預防白細胞減少總有效率僅為75.0%。此外，白細胞嚴重降低時還可注射粒細胞集落刺激因子［8］，該藥升白細胞迅速，但價格昂貴，作用時間短，且易導致反跳，臨床多用于白細胞減少后的對癥治療，亦不是理想的預防用藥。近年來，應用中醫(yī)藥預防化療后白細胞減少的相關研究逐漸受到重視［9-10］，如朱華亭等［1］使用自擬參芪升白湯預防非小細胞肺癌患者化療所致的白細胞減少癥，張錦林等［11］應用補康靈預防非小細胞肺癌化療后白細胞減少癥均獲得良好療效，說明中醫(yī)藥可有效預防化療引起的白細胞減少癥。

中醫(yī)學將化療后所致白細胞減少歸屬于“虛勞”、“血虛”等范疇，為氣血虧虛，脾胃、肝腎兩虛之證［12］。中醫(yī)學認為，惡性腫瘤屬癥瘕或積證范疇，辨證可分為氣滯血瘀、氣虛血瘀、痰瘀互結等證型，最終致機體正氣受損。腎主骨生髓，脾為氣血化生之源，而化療藥物系寒毒外邪，易損害機體脾腎功能，致脾腎虧虛，血化生無源，髓不能滿，故易引起骨髓抑制，出現(xiàn)白細胞減少癥［13］，正氣較前更虧，氣虛日久則損及陽氣，故化療后患者多表現(xiàn)為頭暈乏力、神疲懶言、面色蒼白或微黃等氣陽兩虛之證。本研究所用三黃三仙湯中，黃芪補氣升陽，益衛(wèi)固表，為補氣要藥［14］，黃精益氣養(yǎng)陰，滋補脾腎，雞血藤補血行血，枸杞子、女貞子、淫羊藿滋補肝腎、善補腎中陰陽，諸藥合用，共奏健脾益氣、補腎生血之功能。陳宇等［15］對三組小鼠分別使用不同劑量的三黃三仙湯進行研究，發(fā)現(xiàn)三黃三仙湯對小鼠具有抗疲勞作用，黃芪水提液可通過抗自由基提高小鼠的抗疲勞作用，黃精粗多糖能有效降低小鼠的血乳酸及尿素氮含量，具有很好的抗疲勞作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，雞血藤、枸杞子、白術均可通過提高機體免疫功能而發(fā)揮改善骨髓造血功能的作用，從而促進白細胞升高，而淫羊藿具有雄激素樣作用，熟地黃具有類似腎上腺皮質激素樣作用，綜觀全方，均具有提高免疫力而改善骨髓造血功能的作用。陶靜等［16］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖能有效促進DNA、RNA 及蛋白質合成，提高血漿及組織中cAMP 及cGMP 水平，從而提高機體免疫功能，從而有效治療白細胞減少癥。本文研究表明，觀察組白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)表達水平均明顯高于對照組，且未發(fā)現(xiàn)明顯肝腎功能損害，患者疾病治療效果、中醫(yī)治療效果、升白治療效果均明顯優(yōu)于對照組，提示該用藥方案用于預防化療后白細胞減少整體療效明顯優(yōu)于西藥治療。由此可見，三黃三仙湯在預防晚期肺癌化療患者白細胞減少方面效果肯定，能有效減輕白細胞減少程度，改善患者臨床癥狀和生活質量，且無明顯不良反應，適合臨床推廣。

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