陳琰 牛國忠 于忠 項美香 史力生 湯日波 張樹龍 周賢惠 蔡衡

他汀聯(lián)合貝前列腺素鈉治療下肢動脈硬化閉塞癥療效分析

陳琰 牛國忠 于忠 項美香 史力生 湯日波 張樹龍 周賢惠 蔡衡

目的 探討他汀聯(lián)合貝前列腺素鈉片治療下肢動脈硬化閉塞癥（Fontaine分期I～III期）的療效及安全性。 方法 選取下肢動脈硬化閉塞癥患者396例，予他汀聯(lián)合貝前列腺素鈉片治療12周，觀察治療前后踝肱指數(shù)，下肢動脈血管內(nèi)徑、血流量、血流峰時速度及實驗室指標（血纖維蛋白原及血流變學(xué)指標，血脂及載脂蛋白指標）。 結(jié)果 治療前和治療后12周，患肢踝肱指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）；治療后下肢動脈的直徑、峰值流速及逆向平均流速均有顯著改善（P＜0．05）；治療后纖維蛋白原及全血黏度、血漿黏度較治療前均有明顯降低（P＜0．05）；治療后總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）以及甘油三酯（TG）較治療前明顯下降（P＜0．05），而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平則明顯提高（P＜0．05）。 結(jié)論 他汀聯(lián)合貝前列腺素鈉治療下肢動脈硬化閉塞癥是一種安全有效的方法。

下肢動脈硬化閉塞癥 踝肱指數(shù) 血流動力學(xué) 他汀 貝前列素鈉

下肢動脈硬化閉塞癥（arteriosclerosis obliterans，ASO）是由于動脈粥樣物質(zhì)不斷擴大和繼發(fā)血栓形成導(dǎo)致的動脈管腔狹窄、閉塞病變，臨床表現(xiàn)為間歇性跛行、靜息痛、下肢缺血、壞死等癥狀。歐美流行病學(xué)研究報道顯示，ASO的患病率為3%～10%，在70歲以上的老年人群中，其患病率增至15%～25%[1]。ASO所致下肢動脈缺血可選用手術(shù)和溶栓治療[2]。臨床上有部分患者不具備手術(shù)條件,只能藥物治療。筆者對396例ASO患者予他汀聯(lián)合貝前列腺素鈉片治療，取得了較好的療效,現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 研究對象 2009—2013年就診于7個醫(yī)院的ASO患者396例。其中杭州市第一人民醫(yī)院200例，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院46例，首都醫(yī)科大學(xué)附屬宣武醫(yī)院30例，首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院30例，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院30例，新疆醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院30例，天津醫(yī)科大學(xué)附屬天津總醫(yī)院30例。入選標準：（1）符合Rutherford血管外科學(xué)ASO的診斷標準[3]；（2）有臨床癥狀（下肢麻木、發(fā)涼、間歇性跛行或靜息痛），F(xiàn)ontaine分期Ⅰ～Ⅲ期；（3）踝肱指數(shù)＜0.8，或經(jīng)超聲多普勒檢查證實至少一處動脈狹窄或閉塞。排除標準：（1）心功能Ⅲ～Ⅳ級；（2）合并椎間盤突出、關(guān)節(jié)病變、腦梗死、深靜脈血栓形成等非動脈源性下肢麻木、乏力和間歇性跛行；（3）出、凝血功能障礙；（4）近3個月內(nèi)已接受下肢動脈手術(shù)或介入治療。符合以上標準者中男325例，女71例；年齡46～82歲，平均67.6歲；病程2個月～6年。病變均發(fā)生于下肢，其中雙側(cè)肢體323例，一側(cè)肢體73例。按Fontaine分期法分級：Ⅰ期165例、Ⅱ期172例、Ⅲ期59例。有吸煙史者320例，占80.8%；合并高血壓者326例，占82.3%；冠心病者208例，占52.5%；糖尿病者108例，占27.3%；腦梗死者102例，占25.8%；血脂異常者101例，占25.5%；房顫者66例，占16.7%。既往接受患肢動脈手術(shù)或介入治療者17例，占4.3%。

1.2 治療方法 所有患者入選后停用中成藥及中藥治療2周后，在治療原發(fā)基礎(chǔ)疾病的基礎(chǔ)上（包括降壓藥、降糖藥及冠心病用藥等）加用阿托伐他?。ㄉ唐访昧⑵胀?，美國輝瑞制藥有限公司）1次20mg，1次/d，聯(lián)合貝前列腺素鈉片（商品名∶凱那，北京泰德制藥股份有限公司）1次40μg，3次/d，療程12周，并督促吸煙患者戒煙。

1.3 觀察指標 （1）踝肱指數(shù)：治療前及治療后12周患肢的踝肱指數(shù)，踝肱指數(shù)測定采用VasoGuard 10通道外周血管檢查儀（Nicolet Biomedical，美國）；（2）通過彩色超聲觀察治療前后股動脈、腘動脈、脛后動脈的血管內(nèi)徑、血流峰值速度等情況；（3）實驗室檢查：治療前后肝腎功能、血纖維蛋白原及血流變學(xué)指標，治療前后血脂及載脂蛋白指標。

1.4 療效評定 參照《中國中西醫(yī)結(jié)合周圍血管病專業(yè)委員會》修訂標準[4]。優(yōu)：疼痛消失，潰瘍愈合，血液循環(huán)（包括臨床表現(xiàn)和有關(guān)檢查）近于正?；蝻@著改善，間歇性跛行距離在1 000m左右。良：疼痛消失或明顯緩解，潰瘍愈合或明顯縮小，血液循環(huán)明顯改善，間歇性跛行距離400～500m。差：疼痛有所減輕，潰瘍無大變化，血液循環(huán)和間歇性踱行無明顯改善。無效：治療無效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，治療前后比較采用方差分析。

2 結(jié)果

2.1 治療前后患者踝肱指數(shù)比較 治療前和治療后12周，患肢踝肱指數(shù)分別為0.66±0.25和0.67±0.30，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 治療前后患者下肢動脈血流動力學(xué)指標比較 見表1。

由表1可見，他汀聯(lián)合貝前列腺素鈉片治療后下肢動脈的直徑、峰值流速及逆向平均流速均有顯著改善（均P＜0.05）。

2.3 治療前后患者血纖維蛋白原及血流變學(xué)及血脂等指標比較 見表2、3。

由表2、3可見，他汀聯(lián)合貝前列腺素鈉片治療后纖維蛋白原及全血黏度、血漿黏度較治療前均有明顯降低（均P＜0.05），治療后總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇以及甘油三酯較治療前均明顯下降（均P＜0.05），而高密度脂蛋白膽固醇水平則明顯提高（P＜0.05）。

2.4 臨床療效 396例患者經(jīng)過治療后，優(yōu)152例，占38.4%，良162例，占40.9%，差42例，占10.6%，無效40例，占10.1%，總有效率89.9%。

表1 治療前后患者下肢動脈血流動力學(xué)指標比較

表2 治療前后患者血纖維蛋白原及血流變學(xué)指標比較

表3 治療前后患者血脂及載脂蛋白比較（mmol/dl）

3 討論

ASO的治療，首先應(yīng)是動脈硬化的系統(tǒng)治療，需強調(diào)控制全身性動脈粥樣硬化疾病的危險因素，包括戒煙，控制血糖、血脂、高血壓，規(guī)律生活、鍛煉等措施[5]。本組患者中合并上述動脈粥樣硬化危險因素的比例非常高，除藥物治療外對患者的科普宣教非常重要。其次是ASO的藥物治療、血管腔內(nèi)治療和外科血管重建手術(shù)[6]。本病是全身動脈粥樣硬化的一部分，其病因涉及的因素很多，但目前已有充分資料說明，脂質(zhì)代謝的紊亂、血流動力的改變、動脈壁的功能障礙以及凝血和纖溶系統(tǒng)的紊亂是其重要因素。而血液黏稠度的改變、纖維蛋白原增加、血小板聚集，是血管粥樣斑塊或血栓容易形成的原因，減少這些致病因素能減少血栓的形成也將減少ASO的發(fā)病率，并改善ASO患者的臨床癥狀[7]。本組患者他汀聯(lián)合貝前列腺素鈉片治療后纖維蛋白原、全血黏度、血漿黏度以及總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯較治療前明顯下降，而高密度脂蛋白膽固醇水平則明顯提高，可能部分解釋患者臨床癥狀的改善。

他汀類藥物是內(nèi)源性膽固醇合成限速酶羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，能顯著降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、甘油三酯水平，輕度升高高密度脂蛋白膽固醇，是臨床上最為廣泛的調(diào)脂治療藥物，其次還能改善內(nèi)皮功能、抑制血管平滑肌細胞的增殖、維持粥樣斑塊穩(wěn)定性、抑制血小板凝聚、降低血漿纖溶酶原水平。在他汀類藥物中，尤以立普妥藥物不良反應(yīng)小，抗動脈粥樣硬化效果較強。已有多項研究證實其對ASO的療效及安全性[8-11]。并且有研究表明，即便是ASO患者已經(jīng)行介入或者手術(shù)治療，有癥狀的患者仍能從他汀治療中獲益[12]。還有研究表明，他汀能降低下肢運動功能的減慢速度[13]。遺憾的是，目前他汀在ASO患者中應(yīng)用比例偏低，而且即便應(yīng)用，他汀劑量亦偏低[14]。國外有研究證實，立普妥40mg 1次/d治療ASO，1年后血管內(nèi)超聲證實斑塊明顯縮小[12]。本研究中立普妥20mg，1次/d即取得滿意療效，總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇以及甘油三酯較治療前明顯下降，而高密度脂蛋白膽固醇水平則明顯提高，表明對國人常規(guī)劑量即可。

貝前列腺素鈉是首個PGI2的衍生物，其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，半衰期較長。研究表明貝前列腺素鈉的PGI2藥理作用，通過結(jié)合血小板和血管平滑肌的PGI2受體，激活腺苷環(huán)化酶，使細胞內(nèi)的CAMP濃度增高，抵制Ca2+流入和血栓素A2的生成，從而發(fā)揮其抗血小板黏附、聚集和擴張血管作用。具有抗炎癥和抗動脈硬化雙重作用[15]?？诜惽傲邢偎剽c能夠顯著改善疼痛、麻木及冷感癥狀，治療12周及24周無痛行走距離和最大行走距離均顯著增加，提示該藥可安全有效地用于ASO的治療[16]。其后的隨訪研究顯示該藥能夠顯著增加血管重建手術(shù)后患者移植血管的通暢率[17]。還有研究表明，貝前列腺素鈉不僅顯著增加ASO患者下肢潰瘍愈合及緩解疼痛，而且增加6個月后患者的肢體保存率和存活率[18]。本組患者他汀聯(lián)合貝前列腺素鈉片治療后下肢動脈的直徑、峰值流速及逆向平均流速均有顯著改善，提示其良好的擴張血管及改善ASO患者血流作用。但本研究治療前后患者踝肱指數(shù)無明顯變化，此結(jié)果與2004年Hashiguchi等[19]的結(jié)論一致，后者采用general variancebased方法行Meta分析，結(jié)果顯示貝前列腺素鈉能有效改善ASO下肢步行距離，但是不能提高踝肱指數(shù)。

本研究結(jié)果表明，用他汀聯(lián)合貝前列腺素鈉治療ASO 12周后患者自覺患肢癥狀較用藥前明顯緩解，同時血纖維蛋白原，血黏度，血脂及下肢動脈血流等客觀觀察指標在服藥前和服藥后的差異均具有統(tǒng)計意義。由于我們的研究追蹤時間不長，ASO治療需要長期穩(wěn)定持續(xù)用藥，其中遠期效果尚需多中心、隨機、雙盲研究，以期得到更加確切的結(jié)果。

[1] Selvin E,Erlinger T P．Prevalence of and risk factors for peripheral arterial disease in the United States：results from the National Health and Nutrition Examination Surey,1999-2000[J]．Circulation, 2004,110：738-743．

[2]孫敏莉,趙意平,張柏根．下肢動脈缺血性疾病的治療體會[J]．國際外科學(xué)雜志,2011,12(12)：852-854．

[3]RALPH G．Atherosclerosis：plaque characteristics and concepts of evolution[M]//Rutherford RB．Vascularsurgery．6thed．Philadelphia：WB Saunders Company,2005：391-403．

[4]王征,趙文光,王嘉桔．前列腺素El治療周圍動脈硬化閉塞癥的臨床觀察[J]．中華老年心腦血管病雜志,2002,4(5)：316-318

[5]Norgren L,Hiatt W R,Dormandy J A,et al．Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II) [J]．Eur J Vasc Endovasc Surg,2007,33(Suppl 1)：S1-75．

[6]Kumakura H,Kanai H,Araki Y,et al．Survival rate and long-term results of treatment in patients with peripheral arterial disease endovascular treatment,bypass surgery and medical treatment[J]．J Jpn Coll Angiol,2006,46：456-470．

[7] Mobarrez F,Broijersen A,Wiklund B,et al Atorvastatin reduces thrombin generation and expression of tissue factor,p-selectin and GPIIIa on platelet-derived microparticles in patients with peripheral arterial occlusive disease[J]．Thrombosis and Haemostasis,2011,106(2)344-352．

[8]Coppola G,Novo S．Statins and peripheral arterial disease：effects on claudication,disease progression,and prevention of cardiovascular events[J]．Arch Med Res,2007,38：479-488．

[9] Pollak A W,Kramer C M．LDL lowering in peripheral arterial disease：are there benefits beyond reducing cardiovascular morbidity and mortality[J]?Clin Lipidol,2012,7：141-149．

[10]McDermott M M,Guralnik J M,Greenland P,et al．Statin use and leg functioning in patients with and without lower-extremity pe-ripheral arterial disease[J]．Circulation,2003,107：757-761．

[11]Westin G G,Armstrong E J,Singh S,et al．Statin therapy is associated with decreased major adverse cardiovascular events in patients with critical limb ischemia[J]．Circulation,2012,126：1103-1106．

[12] Aiello F A,Evangelisti G,Meltzer A J,et al．Statin therapy is associated with improved clinical outcomes in patients with symptomatic peripheral arterial disease undergoing endovascular intervention．Journal of Vascular Surgery[J]．Conference：40th Annual Symposium of the Society for Clinical Vascular Surgery, 2012,55：314-317．

[13]Giri J,McDermott M M,Greenland P,et al．Statin use and functional decline in patients with and without peripheral arterial disease[J]．J Am Coll Cardiol,2006,47：998-1004．

[14] Gargiulo G,Giugliano G,Brevetti L,et al．Use of statins in lower extremity artery disease：a review[J]．BMC surgery,2012,15：115-117．

[15] M Lièvre,Sophie Morand,Bruno Besse,et al．Oral Beraprost Sodium,a Prostaglandin I2 Analogue,for Intermittent Claudication：A Double-Blind,Randomized,Multicenter Controlled Trial [J]．Circulation,2000,102：426-431．

[16]王愛紅,程玉霞,許樟榮,等．貝前列素鈉治療2型糖尿病下肢動脈病變的隨機對照研究[J]．中華糖尿病雜志,2011,3：301-304．

[17]Murakami M,Watanabe M,Furukawa H,et al．The prostacyclin analogue beraprost sodium prevents occlusion of bypass grafts in patients with lower extremity arterial occlusive disease：a 20-yearretrospective study[J]．AnnVascSurg,2005,19：838-842．

[18] Shigematsu H,Nishibe T,Obitsu Y,et al．Three-year cardiovascular events and disease progress in patients with peripheral arterial disease：results from the Japan Medication Therapy for Peripheral Arterial Disease(J-METHOD)[J]．Int Angiol,2010,29 (2 Suppl)：2-13．

[19]Hashiguchi M,Ohno K,Saito R．Studies on the effectiveness and safety of beraprost sodium,prostaglandin E1 for the treatment of intermittentclaudication[J]．YakugakuZasshi,2004,124(6)：321-332．

Statins combined with beraprost sodium in treatment of patients with arteriosclerosis obliterans

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of statins combined with beraprost sodium in treatment of patients with arteriosclerosis obliterans(Fontaine I～III)．Methods Total 396 patients with arteriosclerosis obliterans(Fontaine I-III) were treated by statins combined with beraprost sodium for 12 weeks．Results Ankle brachial index(ABI)of the affected extremity were not significantly changed before and after treatment．Vessel diameter,Vmax,reverse average flow velocity of the lower extremity were remarkably improved（all P＜0．05）．TC,LDL-C,TG levels were significantly decreased and HDL-C levels were significantly increased after treatment(P＜0．05)．Conclusion Statins combined with beraprost sodium is safe and effective in treatment of patients with arteriosclerosis obliterans．

Arteriosclerosis obliterans Ankle brachial index Hemodynamics Statins Beraprost sodium

2014-04-14）

（本文編輯：田云鵬）

310006 杭州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（陳琰、牛國忠、于忠）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科（項美香）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬宣武醫(yī)院心內(nèi)科（史力生）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院心內(nèi)科（湯日波）；大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科（張樹龍）；新疆醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科（周賢惠）；天津醫(yī)科大學(xué)附屬天津總醫(yī)院（蔡衡）