肖 湘

群體藥代動力學(xué)在兒科抗癲癇藥合理使用中的應(yīng)用

肖 湘

癲癇； 群體藥代動力學(xué)； 兒科臨床

癲癇(epilepsy)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，對人類健康危害較大。世界衛(wèi)生組織報告，全球約有5 000萬患者。國內(nèi)流行病學(xué)研究結(jié)果表明，在中國癲癇的患病率為0.7%，每年新發(fā)患者達45萬左右，癲癇患者中75%～80%起病于兒童期，10歲以下兒童的發(fā)病率為高峰，故小兒癲癇的治療尤為重要。癲癇治療的主要目的是控制發(fā)作，而藥物治療是控制發(fā)作的主要手段。臨床常用的一線抗癲癇藥物主要有苯妥英鈉，苯巴比妥，卡馬西平及丙戊酸鈉等。但是抗癲癇藥物具有顯著的個體差異性，且藥物必須維持在穩(wěn)態(tài)有效血藥濃度范圍內(nèi)，才能滿意控制驚厥，因此抗癲癇長期以來都是治療藥物監(jiān)測的重點?，F(xiàn)將群體藥代動力學(xué)在兒科抗癲閑藥合理使用中的應(yīng)用綜述如下。

群體藥代動力學(xué)(population pharmacokinetics,PPK)是將經(jīng)典的藥代動力學(xué)的基本原理和統(tǒng)計學(xué)模型相結(jié)合，分析藥物代謝動力學(xué)特性中存在的變異性(確定性變異和隨機性變異)，研究藥物體內(nèi)過程(吸收，分布，代謝和排泄)的群體規(guī)律、藥動學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計分布及其影響因素。通過PPK參數(shù)，包括群體典型值，固定效應(yīng)參數(shù)，個體間變異，個體內(nèi)變異定量，考察患者群體中藥物濃度的決定性因素[1-2]。經(jīng)典的藥代動力學(xué)(pharmacokinetics,PK)要求在用藥后的段時間起的不同時間點取7-10個血樣，以測定血藥濃度并通過相應(yīng)軟件確定個體的PK參數(shù)。該方法取樣多，痛苦大，經(jīng)濟負(fù)擔(dān)重，在臨床前藥代動力學(xué)研究中應(yīng)用較多，卻不易被患者，尤其是兒童患者所接受，臨床中難以推廣使用。而PPK則是使用大量患者的零散的、常規(guī)監(jiān)測的血藥濃度數(shù)據(jù)，應(yīng)用專業(yè)軟件計算PPK參數(shù)值，然后檢測患者個體1或2個血藥濃度，結(jié)合患者個體生物學(xué)資料，與藥物的PPK參數(shù)混合運算，即可得到該個體的PK參數(shù)，從而制訂或優(yōu)化給藥方案，指導(dǎo)臨床個體化治療[3]。

新生兒、兒童等特殊群體，由于：(1)有些疾病是兒童階段特發(fā)的，相對罕見，難以獲得試驗所必須的樣本量；(2)兒童這一概念自身的多樣性給臨床試驗帶來一定的困難，(3)倫理學(xué)方面對兒童臨床試驗的限制；(4)如何確定試驗的終點等多方面的原因，在兒童群體中進行藥物研究要比成人群體中進行研究困難[4]。但這些群體的PK特征，對某些藥物給藥方案的制訂至關(guān)重要，PPK則很適用于開展這類群體的PK研究。目前用于兒童疾病的治療藥物，大多數(shù)在上市前是以成年患者為研究對象的。眾所周知，兒童并不是成人的縮小版，兒童的藥物治療是有別于成人的。但是由于兒童群體的特殊性，一些適用于成人的藥物臨床試驗方法，午飯前將其應(yīng)用于兒童[3，5]?，F(xiàn)有的兒童用藥劑量多來自于對成人用藥劑量的外推，藥物安全性方面的信息卻無法通過簡單的外推法獲得，因此人們渴望獲得直接源于兒童群體的藥物信息。

因此，基于兒童癲癇的高發(fā)病率，兒童抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測的必要性和困難性以及群體藥代動的優(yōu)勢，將群體藥代動力學(xué)的方法用于癲癇患兒的藥物治療方案的確定和優(yōu)化，具有良好的可行性和重要的臨床意義。

丙戊酸鈉(sodium valproate, VPA)為兒童常用的抗癲癇藥物之一，是一種不含氮原子的光譜抗癲癇藥。VPA對各種癲癇發(fā)作均有效，特別對失神小發(fā)作，強直-陣攣發(fā)作和肌陣攣發(fā)作療效顯著，是兒童失神小發(fā)作的首選藥物。VPA有效血藥濃度范圍(治療窗)為50～100 μg/ml，黎鐵立等研究者對癲癇患兒VPA血藥濃度監(jiān)測的結(jié)果表明，低于40 μg/ml則很可能無效，而高于120 μg/ml后，不良反應(yīng)也隨之增多，包括肝轉(zhuǎn)氨酶增高及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等，另外偶見惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，且血藥濃度越高發(fā)生不良反應(yīng)的危險性越大[6-7]。但VPA在小兒體內(nèi)代謝中個體差異大，影響其血藥濃度的因素較多(如服藥的依從性、年齡、體重、病理、藥物劑型和合并用藥等)[8]。如何準(zhǔn)確掌握VPA的劑量一直是困擾兒科醫(yī)生的難題。VPA血藥濃度監(jiān)測對臨床判斷療效，調(diào)整給藥劑量，減少副作用有很大幫助。周文智等研究者提倡VPA在治療癲癇患兒時遵循個體化治療的原則，在藥物濃度的監(jiān)測下進行個體化治療[9]。而陳英才等的研究也表明，血藥濃度監(jiān)測初，癲癇癥狀控制率為48.4%，而經(jīng)血藥濃度監(jiān)測后，調(diào)整給藥劑量，癲癇發(fā)作控制率提高到78.8%。同王麗等的結(jié)果相一致，均表明在血藥濃度監(jiān)測下調(diào)整個體的給藥劑量，可以取得較好的臨床療效[10]?；诮?jīng)典的個體PK研究的缺點，姜德春等通過檢測100例癲癇患兒VPA的血藥濃度，用軟件計算其PPK參數(shù)，建立PPK模型，并基于此來預(yù)測36例新癲癇患兒的血藥濃度。得到的PPK參數(shù)值為：消除速率常數(shù)為(0.0438±0.0384)/h，吸收速率常數(shù)為(2.522±2.743)/h，表觀分布容積對體重的斜率為(0.329±0.496)L/kg。預(yù)測的誤差百分比為10%的符合率為84%[11-12]。群體藥代動力學(xué)以1-2個個體的血藥濃度為基礎(chǔ)，前瞻性預(yù)測VPA的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，并設(shè)計和優(yōu)化個體化用藥方案，改變醫(yī)生用藥模式，促進循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，提供了新途徑。

拉莫三嗪(lamotrigine,LTG)是苯三嗪的衍生物，對癲癇部分性發(fā)作和全省性發(fā)作均有效。1989年在歐洲上市，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)可進行單藥治療。是當(dāng)前治療癲癇的常用藥物之一。但是在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)它的PK行為較為復(fù)雜，體差異大，受年齡、體重及其他抗癲癇藥物等諸多因素的影響，如其清除率與合并VPA、卡馬西平、合并肝藥酶誘導(dǎo)劑及患兒的年齡有關(guān)，與性別、體重及合并奧卡西平無關(guān)。另外，LTG有震顫、頭痛、頭暈及共濟失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，甚至出現(xiàn)致死性嚴(yán)重皮疹。因此，為提高療效，減少不良反應(yīng)，應(yīng)獲得個體PK參數(shù)，實現(xiàn)個體化用藥。何大可、王麗等研究者建立了LTG在癲癇患兒中的PPK模型。經(jīng)內(nèi)部驗證和外部驗證，所建立的最終模型具有良好的穩(wěn)定性和預(yù)測效能。結(jié)果表明，CL/F、V/F、Ka的群體典型值分別為1.16 L/h(0.042 L·h-1·kg-1)、40.2 L(1.46 L/kg)和3.27/h[13-14]?；純篖TG的PPK模型的建立，可將臨床患兒的個體生物學(xué)資料(如合并用藥、年齡等信息)代入最終模型的表達式，用Bayesian反饋法，求算個體藥動學(xué)參數(shù)，再進一步算出半衰期、服藥后任意時間的血藥濃度，峰/谷濃度，以及前瞻性的預(yù)測調(diào)藥后任意時間的濃度，并仿真出給藥后的濃度-時間曲線，可以滿足臨床上的多種需要，設(shè)計或調(diào)整給藥方案，使臨床用藥從傳統(tǒng)的經(jīng)驗用藥模式提高到科學(xué)的個體化用藥模式。

卡馬西平(carbamazepine,CBZ)于20世紀(jì)50年代人工合成的亞氨基二苯乙烯衍生物，為一線光譜抗癲癇藥，是治療癲癇全身性強直-陣攣發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥物之一，可有效控制多種類型的代謝發(fā)作。它具有吸收不規(guī)則，有活性代謝產(chǎn)物，自身誘導(dǎo)作用，時間藥動學(xué)和治療濃度范圍窄(4～12 mg/L)等特點，個體間藥動學(xué)及藥效學(xué)差異大[15]。臨床尤其是兒科須對其進行血藥濃度監(jiān)測及個體化給藥，結(jié)合臨床藥效進行分析，確定不同患兒的合適劑量和有效濃度，以防止因劑量過大引起不良反應(yīng)或由于劑量過低而不能達到治療目的。CBZ常見的不良反應(yīng)包括肝臟、腎臟的損害，頭暈嗜睡、精神癥狀、復(fù)視、共濟失調(diào)等神經(jīng)精神癥狀，皮膚損害等，此外還可出現(xiàn)造血系統(tǒng)、便秘、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀。有研究表明，癲癇患兒的CBZ穩(wěn)態(tài)血藥濃度差異較大，96.7%的患兒血藥濃度在治療窗內(nèi)，但顯效率并為隨濃度的升高而增加。當(dāng)血藥濃度高于12 mg/L時，若療效仍較差，應(yīng)慎重增加藥物劑量，否則會使不良反應(yīng)發(fā)生的幾率增大。應(yīng)考慮更換或聯(lián)用其他抗癲癇藥物[16]。陸姝采用非線性混合效應(yīng)模型法(NONMEN)成功建立了癲癇患兒服用CBZ的PPK模型。根據(jù)該模型，結(jié)合患兒的年齡，體重，合并用藥(如VPA等)等因素，兒科估算其清除率，以優(yōu)化臨床個體化用藥方案[17]。焦洋等也對癲癇患兒CBZ的PPK進行了研究，最終擬合的PPK模型為：CL=0.593*(體重/28.5)0.63*日劑量0.569。通過該法估算CBZ的清除率和推薦劑量，可為臨床知道個體化給藥方案、提高療效、降低毒副作用提供依據(jù)[18]。

藥物的血藥濃度受生理、病理、遺傳、環(huán)境、聯(lián)合用藥等多種因素的影響。而兒童患者用藥依從性較差，漏服或不規(guī)則服藥等使血藥濃度偏低；另外，由于兒童正處于生長發(fā)育時期，各項生理功能仍未完善，體內(nèi)藥物代謝酶系統(tǒng)發(fā)育不全，對藥物的處置差異大，幼兒生長發(fā)育快，體重增加迅速，根據(jù)血藥濃度結(jié)果及時調(diào)整劑量顯得更為重要。而VPA、LTG、CBZ等抗一線抗癲癇藥物的PK行為均較為復(fù)雜，個體差異比較大，需要進行血藥濃度監(jiān)測來。但是由于臨床患兒的特殊性，對其進行PK研究有諸多的不便。直到現(xiàn)在，我國學(xué)者已經(jīng)成功建立了丙戊酸鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪、卡馬西平等抗癲癇藥的PPK模型，特別是在癲癇患兒的治療方面做出了突出貢獻。通過PPK來計算癲癇患兒的血藥濃度并設(shè)計、調(diào)整或優(yōu)化給藥方案，實行個體化給藥以獲取最佳的臨床療效，具有重要的臨床意義。

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安徽省滁州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 藥劑科，239000

肖 湘(1970-)，女，安徽滁州市人，藥劑師，大專。

R729;R969.1

A

1008-7044(2014)04-0413-02

2013-10-22)