宦 娣，余興群，李 杰

抗腫瘤藥伏立諾他藥理毒理研究進展

宦 娣，余興群，李 杰

抗腫瘤藥； 伏立諾他； 組織蛋白脫乙酰酶抑制劑； 皮膚T細胞淋巴瘤

皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)大多惡性程度較低，病情進展緩慢，該病目前尚無法根治[1]。伏立諾他是Merck公司開發(fā)的世界上第一個抑制組蛋白脫乙?；?histone deacetylase，HDAC)的新型抗癌藥物，用于其他藥物治療時或治療后仍不能治愈、或惡化、或病情反復情況下的轉(zhuǎn)移性CTCL[2]，對其它腫瘤也表現(xiàn)出良好活性，包括淋巴癌及乳腺癌等[3-4]。伏立諾他(Vorinostat)的發(fā)現(xiàn)是該病治療領域的里程碑，本文將就目前已經(jīng)進行的臨床試驗做一綜述。

1 藥物簡介

伏立諾他化學名為N-羥基-N'-苯基辛二酰胺，分子式為C14H20N2O3，分子量264.327，是一種白色或類白色粉末，極微溶于水，微溶于乙醇、異丙醇、丙酮，易溶于二甲基亞砜，不溶于二氯甲烷。其化學結(jié)構(gòu)式如圖1所示：

圖1 伏立諾他化學結(jié)構(gòu)式

2 藥理作用

伏立諾他的作用原理為藥物與組織蛋白去乙酰酶結(jié)合，使其失去作用而促使基因表現(xiàn)。它可借助于抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和 HDAC6促使乙酰化蛋白酶增加，造成癌細胞的轉(zhuǎn)錄等過程異常，而使癌細胞停止復制和生長，甚至死亡[5]。

2.1 作用機制 伏立諾他是HDAC1，HDAC2，HDAC3(Ⅰ型)和HDAC6(Ⅱ型)活性抑制劑，僅在毫摩爾濃度<86 nM時具有體外抑制作用[2]，HDAC可以催化包括組蛋白和轉(zhuǎn)錄因子在內(nèi)的蛋白質(zhì)賴氨酸殘留基團的乙?；鶊F的除去反應。在許多腫瘤細胞中，有一些致癌因子過度表達的HDAC或變異修復的HDAC引起核小體的組蛋白的低乙?；?，組蛋白的低乙?；殡S凝聚染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄的抑制。抑制HDAC的活性，濃集組蛋白賴氨酸殘基的乙?；鶊F導致開放的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄激活。體外研究發(fā)現(xiàn)伏立諾他引起組蛋白乙?；臐饧?，誘發(fā)細胞周期停滯和(或)一些變異細胞的編程細胞死亡。該藥的抗腫瘤機制有待進一步研究。

2.2 藥效學研究 HDAC抑制劑可以增加腫瘤細胞對輻射的敏感度，伏立諾他對一系列腫瘤細胞的這種作用已經(jīng)在體外得到證實。A.Baschnagel等[6]采用MAD-MB-231-BR細胞試驗觀察伏立諾他在體內(nèi)和體外對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤細胞系的作用，結(jié)果顯示伏立諾他不僅可在體內(nèi)外增加腫瘤細胞對輻射的敏感度，還可提高乳腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者的存活率，即通過伏立諾他合并放射線的治療方法。Minucci S等[7]的研究表明HDAC抑制劑可以增加腫瘤細胞的表面的配體表達，從而促進腫瘤細胞被NK細胞的識別，達到消除腫瘤細胞的作用，該研究結(jié)果提示應用HDAC抑制劑聯(lián)合免疫療法可能是有效的抗腫瘤治療方法。WT1基因在癌細胞分化和引發(fā)白血病方面起著關鍵的作用，Galimberti S等[8]采用定量RT-PCR法測定WT1的表達，從而判斷伏立諾他對該基因的抑制作用，結(jié)果證實伏立諾他對WT1基因的表達有顯著的抑制作用。

2.3 藥代動力學研究 伏立諾他的藥動學參數(shù)來自于在23例臨床復發(fā)或頑固性的腫瘤患者。伏立諾他進食后服用吸收程度較空腹好；該藥物的主要代謝途徑包括葡萄苷醛酸化和氧化酶水解，主要代謝產(chǎn)物有O-葡萄糖醛酸苷和4-苯胺基-4-氧代丁醇酸，均無藥理活性。伏立諾他主要通過代謝消除，只有不到1%的藥物以原形從尿中排泄，提示腎代謝不是主要的代謝途徑。

3 毒理研究

細菌回復突變實驗(Ames試驗)和小鼠微核實驗發(fā)現(xiàn)，伏立諾他引起中國倉鼠卵巢細胞的染色體畸變和微核紅細胞的發(fā)生幾率增加。

Wise LD等[9]進行的動物試驗證明，在伏立諾他50 mg·kg-1·d-1和150 mg·kg-1·d-1的劑量下，分別在大鼠和家兔體內(nèi)做試驗，在最高劑量時可以檢測到伏立諾他對大鼠和家兔的后代發(fā)育的影響，包括存活胎兒的平均體重下降、骨骼發(fā)育不完全；在同期對照組比較，家兔出現(xiàn)劑量相關性的膽囊畸形的幾率增加。Richon VM等[10]的研究顯示該藥可以透過胎盤，故孕婦禁用。

4 結(jié)語

HDAC抑制劑是新機制的抗腫瘤藥物，是當前的研究熱點之一，這類藥物可使轉(zhuǎn)化細胞出現(xiàn)停止、分化、凋亡或活性氧相關的細胞死亡，是很有希望的靶向抗癌藥物[11]。本文就世界上第一個發(fā)現(xiàn)的HDAC新型抗癌藥物-伏立諾他的藥理作用、作用機制及藥效藥動學方面的研究做了綜述，相信隨著更多的深入研究，根治CTCL的難題終將被攻破。

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安徽省蚌埠第一人民醫(yī)院 藥劑科，233000

宦 娣(1983-)，女，安徽蚌埠市人，藥師,研究生。

R979.1

A

1008-7044(2014)04-0415-02

2013-12-23)