田圖磊 趙俠

安徽省亳州市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 安徽亳州 236800

早期生長(zhǎng)反應(yīng)因子1(Egr－1)研究進(jìn)展

田圖磊 趙俠

安徽省亳州市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 安徽亳州 236800

Study progress of early growth response factor 1

Egr－1(early growth responsive gene－1，Egr－1)是重要的核轉(zhuǎn)錄因子，其編碼多種蛋白，在調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、發(fā)育、增殖、炎性反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用，本文針對(duì)其基因結(jié)構(gòu)及特點(diǎn)，生物學(xué)特性、與腫瘤、炎癥及肝損傷的關(guān)系作一簡(jiǎn)要綜述。

Egr－1基因及其蛋白的結(jié)構(gòu)與特點(diǎn)

Egr－1基因編碼的蛋白質(zhì)是一種分子大小約在80000Da的核磷蛋白質(zhì)，由533個(gè)氨基酸組成，其編碼的蛋白質(zhì)有3個(gè)重復(fù)的鋅指結(jié)構(gòu)域。Egr －1基因編碼的蛋白質(zhì)按功能可分為三個(gè)區(qū)，靠近N端的314個(gè)氨基酸殘基是磷酸化位點(diǎn)，該位點(diǎn)可調(diào)節(jié)Egr－1蛋白的活性，其中蛋白活化的調(diào)節(jié)區(qū)域位于3－280氨基酸殘基;281－314區(qū)段氨基酸殘基可起到抑制性調(diào)節(jié)Egr－1的作用，其為輔助轉(zhuǎn)錄因子NGFI－A的結(jié)合位點(diǎn);Egr－1的核定位信號(hào)區(qū)位于315－330區(qū)段氨基酸殘基;最重要的蛋白中心區(qū)域由331－426區(qū)段氨基酸殘基組成，其可組成3個(gè)cys2－h(huán)is2亞類鋅指結(jié)構(gòu)，能與被調(diào)控基因5GCGGGGGCG3基因序列非特異結(jié)合，從而起到調(diào)控其轉(zhuǎn)錄的作用［1］。

Egr－1的生物學(xué)功能

Egr－1屬于即刻早期基因家族成員中的之一，該家族基因的共同特點(diǎn)是在受到一系列外界刺激后能迅速并且短暫激活。因此，Egr－1蛋白可以作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控諸多靶基因的表達(dá)，并介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的偶聯(lián)，調(diào)控那些決定細(xì)胞核型變化的諸多下游長(zhǎng)期反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)。大量研究證實(shí)，當(dāng)細(xì)胞受到毒素、細(xì)胞因子、脂多糖、輻射等細(xì)胞外信號(hào)的刺激時(shí)，機(jī)體可通過(guò)一個(gè)或多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活Egr－1的轉(zhuǎn)錄，活化的Egr－1與靶基因啟動(dòng)子上特異的結(jié)合位點(diǎn)作用調(diào)節(jié)細(xì)胞發(fā)揮各種生物學(xué)功能。

Egr－1與細(xì)胞的生長(zhǎng)分化及凋亡

Egr－1在正常體細(xì)胞中幾乎不表達(dá)或者表達(dá)量很低，當(dāng)遇到某些刺激后可迅速引起細(xì)胞膜去極化，使原來(lái)處于休眠狀態(tài)的Egr－1快速被激活，使細(xì)胞從靜止期快速進(jìn)入增殖期，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞增殖，這一過(guò)程對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和損傷修復(fù)起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)［2］，多種細(xì)胞的生長(zhǎng)分化過(guò)程中都能檢測(cè)到Egr－1的活性表達(dá)，用基因轉(zhuǎn)染的方法使HL－60細(xì)胞結(jié)構(gòu)性表達(dá)Egr－1可誘導(dǎo)該細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，而不是向粒細(xì)胞分化;把Egr－1反義寡核苷酸加入HL－60細(xì)胞培養(yǎng)基中可阻斷該細(xì)胞株向巨噬細(xì)胞分化。Egr－1對(duì)維持正常的細(xì)胞凋亡也起到重要作用，Park［3］等人研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)被鵝脫氧膽酸衍生物HS－1200控制的Egr－1基因的表達(dá)可以調(diào)節(jié)肝細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而影響肝細(xì)胞周期，其具體的分子機(jī)制仍不十分清楚，但是在EGR－1(－/－)肝癌細(xì)胞中p53，p21WAF1/ CIP1，K27KIP1和COX－2表達(dá)受抑制。

Egr－1與腫瘤的關(guān)系

細(xì)胞的正常生長(zhǎng)與分化與Egr－1基因的激活密切相關(guān)，而正常細(xì)胞的失分化則是腫瘤發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，Egr－1蛋白的結(jié)合位點(diǎn)存在于許多生長(zhǎng)因子基因和原癌基因的啟動(dòng)子區(qū)域中，因此，Egr－1基因的激活與腫瘤的發(fā)生可能有關(guān)。Shin［4］等研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境中，由TNF－α引起的金屬蛋白9的轉(zhuǎn)錄過(guò)程與Egr－1密切相關(guān)。另一研究發(fā)現(xiàn)，與人正常細(xì)胞相比，乳腺癌細(xì)胞系低表達(dá)或者不表達(dá)Egr－1，提示其可能發(fā)揮著抑癌基因的作用。廖允軍［5］等應(yīng)用cDNA表達(dá)芯片對(duì)Egr－1基因敲除大鼠和野生型大鼠肝癌模型的癌標(biāo)本組織抽取mRNA進(jìn)行芯片雜交，并對(duì)兩種的基因譜進(jìn)行對(duì)比分析，推測(cè)出Egr－1基因敲除可引起大鼠肝癌模型基因表達(dá)譜的明顯變化，提示Egr－1可能參與了肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的調(diào)控。

Egr－1與炎癥

Egr－1作為重要的核轉(zhuǎn)錄因子，大量炎癥相關(guān)性疾病的發(fā)生發(fā)展均發(fā)現(xiàn)有Egr－1直接或間接的參與，對(duì)啟動(dòng)及放大炎癥反應(yīng)的部分環(huán)節(jié)起到至關(guān)重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在慢性膽汁淤積性肝損傷大鼠模型中，Egr －1可誘導(dǎo)編碼Egr－1基因表達(dá)的某些促炎性因子顯著增加，經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜的調(diào)控過(guò)程，進(jìn)而引起肝細(xì)胞炎癥及肝細(xì)胞損害。這說(shuō)明，在不同的致病因素通過(guò)特定的信號(hào)途徑與損傷相關(guān)的基因表達(dá)的過(guò)程中，Egr－1可能是多種復(fù)雜信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的交匯點(diǎn)。在匯集上游各條通路的信號(hào)后，Egr－1又作為新的激活物，引起下游多種與損傷有關(guān)的靶基因的表達(dá)，啟動(dòng)并放大炎癥反應(yīng)。

Egr－1與肝損傷

Egr－1作為調(diào)節(jié)炎癥基因表達(dá)的核轉(zhuǎn)錄因子，在許多急慢性炎癥疾病的動(dòng)物模型中起到一個(gè)致病理性的作用，但最近有文獻(xiàn)報(bào)道［6］Egr－1在肝損傷中具有雙重作用，在肝損傷過(guò)程中還具有保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，與其在其他炎癥介導(dǎo)組織損傷模型中相比，Egr－1在CCl4所致的肝損傷中可以通過(guò)調(diào)節(jié)如TNF－α、NF－κB p65等因子，發(fā)揮剎車機(jī)制作用，這與之前大量研究所得出的Egr－1傳統(tǒng)角色相矛盾。

總結(jié)與展望

越來(lái)越多的研究證明Egr－1在調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、發(fā)育、增殖、炎性反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用，尤其是近年來(lái)它在腫瘤及炎癥方面的作用得到越來(lái)越多的重視，對(duì)某些臟器如肝臟，它的作用一方面是保護(hù)作用，一方面是損傷因子，具有雙重作用。目前對(duì)于Egr－1在臟器損傷的機(jī)制雖然已取得一定進(jìn)展，但其確切機(jī)制尚未完全闡明，還需進(jìn)一步研究。

［1］韓雷，佘菲菲.核轉(zhuǎn)錄因子Egr－1及其在腫瘤性疾病中的研究進(jìn)展［J］，醫(yī)學(xué)綜述，2007，13(13):991－993.

［2］趙文娟，于士柱，浦佩玉，等.膠質(zhì)瘤Egr－1基因表達(dá)水平與其細(xì)胞增殖和凋亡關(guān)系的研究［J］.中國(guó)腫瘤臨床，2007，34(11):611 －614.

［3］Park SE，Lee SW，Hossain MA，et al.A chenodeoxycholic derivative，HS－1200，in－duces apoptosis and cell cycle modulation via Egr－1 gene expression control on human hepatoma cells［J］.Cancer Lett 2008;270(1):77－86.

［4］Shin SY，Kim JH，Baker A，et al.Transcription factor Egr－1 is essential for maximal matrix metalloproteinase－9 transcription by tumor necrosis factor alpha［J］.Mol Cancer Res 2010;8(4):507－519.

［5］廖允軍，陳俊任，夏榮，等.早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因1敲除對(duì)肝癌組織基因表達(dá)譜的影響［J］，中華腫瘤防治雜志，2007，14(14):1066 －1069

［6］田圖磊，洪汝濤，徐德祥，等.Egr－1在大鼠酒精性脂肪肝中的表達(dá)及水飛薊素對(duì)其干預(yù)作用［J］.安徽醫(yī)藥，2013，17(1):18－21.

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