周 昊,田展飛,樊和斌,吳娟娟,嚴(yán)福明

丙型肝炎(HC)是一類經(jīng)血液傳播的疾病,呈世界性流行。我國(guó)丙型肝炎病毒(HCV)平均感染率約3.2%[1],急性丙型肝炎如不及時(shí)治療,多轉(zhuǎn)化為慢性,慢性化率高達(dá)80%左右,約10%慢性患者最終發(fā)展為肝細(xì)胞癌[2]。目前,丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療方案是聚乙二醇干擾素α-2a(PEG-IFNα-2a)聯(lián)合利巴韋林(RBV),患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率約40%～80%[3],但副反應(yīng)比較明顯,尤其對(duì)于老年慢性丙型肝炎(CHC)患者。本研究旨在觀察PEG-IFNα-2a、RBV聯(lián)合熊去氧膽酸對(duì)CHC的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1病例資料 選取2012年1月～2013年12月我科收治的85例CHC患者為研究對(duì)象,研究方案通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。所有患者均符合2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《丙型病毒性肝炎防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn):病程>6個(gè)月,HCV RNA>1000拷貝/ml,血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)低于10倍正常值上限,排除合并其他類型肝炎病毒感染、自身免疫性疾病、妊娠、惡性腫瘤、酗酒等患者。按照入院順序,采用隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組(n=43)和對(duì)照組(n=42)。觀察組男性25例,女性18例,年齡(42.6±7.2)歲；Child-Pugh評(píng)分(4.48±1.32)分；基因Ⅰ型31例,非基因Ⅰ型12例。對(duì)照組男性23例,女性19例,年齡(41.9±7.0)歲；Child-Pugh評(píng)分(4.43±1.28)分；基因Ⅰ型29例,非基因Ⅰ型13例。兩組在性別、年齡、肝功能、Child-Pugh評(píng)分及基因型等方面未見(jiàn)明顯差異(P>0.05),具有可比性。納入患者均履行知情告知義務(wù),取得知情同意。

1.2治療方法 對(duì)照組給予PEG-IFNα-2a注射液(上海羅氏制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20120075)聯(lián)合RBV[賽諾菲(杭州)制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H33022358]治療。PEG-IFNα-2a劑量為180 μg,皮下注射,1次/w；RBV劑量為800～1000 mg/d,口服。觀察組在此基礎(chǔ)上,給予熊去氧膽酸膠囊(Dr.Falk Pharma GmbH,進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20100502)10 mg/(kg·d)口服治療。兩組均連續(xù)治療48 w,治療結(jié)束后繼續(xù)隨訪24 w。

1.3觀察指標(biāo) 分別于治療4、12、24、48 w和治療后12 w和24 w,采用日本HITACHI 7020全自動(dòng)生化分析儀,檢測(cè)兩組肝功能變化,指標(biāo)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(GGT)及總膽紅素(TBIL)等,檢測(cè)試劑購(gòu)自德國(guó)羅氏公司；HCV-RNA定量檢測(cè)應(yīng)用美國(guó)ABI-9700型 RT-PCR擴(kuò)增儀,采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法,試劑購(gòu)自中山大學(xué)達(dá)安基因有限公司。

1.4判定標(biāo)準(zhǔn) 病毒學(xué)應(yīng)答判定標(biāo)準(zhǔn)[5]:快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR):治療4 w時(shí),HCV RNA定性檢測(cè)陰性或定量檢測(cè)小于最低檢測(cè)限；早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR):治療12 w時(shí),HCV RNA定性檢測(cè)陰性或定量檢測(cè)小于最低檢測(cè)限；持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR):隨訪結(jié)束,HCV RNA定性檢測(cè)陰性或定量檢測(cè)小于最低檢測(cè)限。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,計(jì)數(shù)資料以例和率的形式表示,采用χ2檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組病毒學(xué)應(yīng)答率比較 兩組基因Ⅰ型和非基因Ⅰ型在PVR、EVR和SVR進(jìn)行組間比較,均未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05,表1)。

2.2兩組肝功能恢復(fù)情況比較 治療12 w時(shí),觀察組AST及TBIL恢復(fù)正常者比例高于對(duì)照組(P<0.05)；治療24 w至治療結(jié)束后24 w,觀察組ALT、AST、TBIL及GGT恢復(fù)正常者比例均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3兩組不良反應(yīng)情況比較 兩組主要不良反應(yīng)為流感樣癥狀、骨髓抑制、抑郁及甲狀腺功能異常,組間比較未見(jiàn)顯著差異(P>0.05,表3)。

表1 兩組病毒學(xué)應(yīng)答率比較[n(%)]

表2 兩組治療后肝功能恢復(fù)情況比較[n(%)]

表3 兩組不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

3 討論

丙型肝炎是一種臨床多發(fā)病,由于HCV RNA復(fù)制酶的低保真性及缺乏校正閱讀功能,基因序列存在高度變異性,表現(xiàn)為存在各種基因型,我國(guó)目前感染者以HCV-Ⅰ型為主[6]。本研究中基因Ⅰ型患者比例為70.6%(60/85),與既往調(diào)查研究基本一致[7]。HCV感染治療的主要目的是防止病毒感染持續(xù)及并發(fā)癥發(fā)生[8]?？共《局委煈?yīng)答受多種因素的影響,主要包括病毒學(xué)因素、宿主因素及藥物因素3個(gè)方面。

IFNα可通過(guò)對(duì)細(xì)胞內(nèi)多種多肽信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的干預(yù)、抑制病毒蛋白質(zhì)的合成、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答等途徑降解病毒RNA,抑制和清除病毒[9],但其明顯不良反應(yīng)常影響患者的治療依從性和療效。多數(shù)患者用藥后易產(chǎn)生流感樣癥狀、疲勞、關(guān)節(jié)痛、骨髓抑制、甲狀腺功能異常等[10]。PEG-IFNα-2a有效延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)的半衰期和穩(wěn)定性,增強(qiáng)了藥物在肝臟的抗病毒作用,在CHC治療中得到廣泛應(yīng)用[11]。PEG-IFNα-2a聯(lián)合RBV是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的治療CHC的可靠方案,在控制疾病傳播、改善患者生存質(zhì)量方面具有滿意療效。既往臨床研究表明,對(duì)IFNα聯(lián)合RBV治療復(fù)發(fā)的CHC患者,采用PEG-IFNα-2a聯(lián)合RBV治療仍能取得38%～45%的持續(xù)病毒學(xué)緩解率[12],但對(duì)既往PEG-IFNα-2a聯(lián)合RBV經(jīng)治患者,再次采用該方案治療時(shí)復(fù)發(fā)率相對(duì)較高,不推薦該方案繼續(xù)抗病毒治療[13]。

血清HCV RNA載量與PEG-IFNα-2a聯(lián)合RBV治療應(yīng)答密切相關(guān)[14]。陳志敏等[15]的研究發(fā)現(xiàn),低病毒載量患者(HCV RNA定量≤1×106IU/ml)PEG-IFNα-2a聯(lián)合RBV治療持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率明顯高于高病毒載量患者(HCV RNA定量>1×106IU/ml)(77.3% vs 43.8%),低病毒載量患者更易獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。不同年齡段CHC患者病毒應(yīng)答也存在差異,病毒學(xué)應(yīng)答率隨著年齡的增長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)。因此,抗病毒治療還應(yīng)根據(jù)患者年齡段針對(duì)性用藥[16]。老年患者多合并其他基礎(chǔ)性疾病,對(duì)藥物耐受性較差,我們主張治療時(shí)給予常規(guī)劑量PEG-IFNα-2a聯(lián)合RBV 800 mg/d,然后根據(jù)患者耐受情況再調(diào)整劑量。熊去氧膽酸是鵝去氧膽酸7β-羥基異構(gòu)體,能通過(guò)調(diào)節(jié)肝細(xì)胞MHC分子的表達(dá)抑制其與T淋巴細(xì)胞的相互作用,改善機(jī)體的免疫損傷。Naz等[17]的研究還發(fā)現(xiàn),熊去氧膽酸能顯著改善CHC患者的肝功能,但對(duì)患者HCV RNA水平無(wú)明顯影響。本研究結(jié)果顯示,兩組基因Ⅰ型和非基因Ⅰ型患者PVR、EVR和SVR組間比較均未見(jiàn)顯著差異,也證實(shí)了這一觀點(diǎn),同時(shí)觀察組肝功能各項(xiàng)指標(biāo)的恢復(fù)情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組。

PEG-IFNα-2a聯(lián)合RBV的不良反應(yīng)常是患者藥物減量或終止治療的重要原因,本研究?jī)山M患者不良反應(yīng)組間比較未見(jiàn)明顯差異,提示PEG-IFNα-2a、RBV聯(lián)合熊去氧膽酸治療CHC安全可行?？傊?PEG-IFNα-2a、RBV聯(lián)合熊去氧膽酸能顯著改善患者的肝功能,促進(jìn)肝功能的恢復(fù),具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。

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