熊杏安，王宗喜 （長江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市第一人民醫(yī)院腫瘤科，湖北 荊州 434000）

目前，分子靶向藥物的問世推動(dòng)了癌癥個(gè)體化治療的發(fā)展。分子靶向藥物是針對(duì)影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的特異性蛋白質(zhì)分子、核苷酸片段，或者基因產(chǎn)物而設(shè)計(jì)。如格列衛(wèi) （Gleevec，通用名伊馬替尼Imitinib）［1］就是Bcr－Abl酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，無論在慢性髓細(xì)胞性白血病的慢性期、進(jìn)展期還是急變期，都已顯示出令人信服的治療效果。目前分子靶向藥物治療乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌以及淋巴瘤、白血病和多發(fā)性骨髓瘤等惡性腫瘤均療效顯著［2］。針對(duì)現(xiàn)有分子靶向藥物的分類及其作用機(jī)制作一綜述。

1 根據(jù)分子靶向藥物的分子量分類

1.1 小分子化合物

小分子化合物通常是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，它能夠特異性地阻斷腫瘤生長、增殖過程中所必需的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而達(dá)到治療的目的。例如用于治療慢性粒細(xì)胞白血病和腸胃間質(zhì)瘤的格列衛(wèi)［3］，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病伊馬替尼耐藥的施達(dá)賽 （Sprycel，通用名）［4］，以EGFR為靶點(diǎn)的用于治療非小細(xì)胞肺癌的易瑞沙 （Iressa，通用名Gefitinib）［5］，以及 Velcade （通用名bortezomib）［6］是蛋白酶體抑制劑，都屬于小分子藥物。

1.2 大分子單克隆抗體

正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的表面抗原上存在差異，針對(duì)腫瘤特異性抗原的單克隆抗體可以阻斷腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移，而對(duì)正常細(xì)胞影響較小，例如針對(duì)人類表皮生長因子受體2（HER2）的赫塞汀（Herceptin，通用名Trastuzumab），用于治療乳腺癌［7］；針對(duì)表皮生長因子受體 （EGFR，epidermal growth factor receptor）的愛必妥 （Erbitux，通用名Cetuximab），用于結(jié)腸癌和非小細(xì)胞肺癌［8］；針對(duì)B細(xì)胞表面抗原CD20的利妥昔 （Mabthra，通用名Rituximab），用于治療非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞性白血?。?］。

2 根據(jù)分子靶向藥物的作用靶點(diǎn)分類

2.1 蛋白酪氨酸激酶抑制劑

蛋白酪氨酸激酶活性增高或者表達(dá)異常，與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、、新生血管生成及耐藥密切有關(guān)。酪氨酸激酶抑制劑可以通過抑制特異的酪氨酸殘基磷酸化，從而抑制下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，達(dá)到有效治療的目的［10］。

2.1.1 表皮生長因子受體 （EGFR）酪氨酸激酶抑制劑 EGFR在多種正常的上皮組織中表達(dá)，在許多腫瘤，如頭頸部腫瘤、直腸癌中發(fā)生基因突變或者過量表達(dá)，通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞生長失控和惡變，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。吉非替尼 （Gefitinib）和埃羅替尼 （Erlotinib）同屬EGFR酪氨酸激酶拮抗劑，能明顯抑制EGFR膜表面受體上酪氨酸激酶的自身磷酸化，組織跨膜細(xì)胞信號(hào)的及你不轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)一步阻止了的細(xì)胞分化與增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用［11］。同時(shí)EGFR通過阻止酪氨酸激酶的磷酸化，也可抑制腫瘤新生血管的生成，協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。抗EGFR單抗愛必妥 （Cetuximab）也能通過抑制EGFR活化起作用。

2.1.2 Bcr－Abl酪氨酸激酶抑制劑 人9q34上的Abl基因和22q11上的Bcr基因融合產(chǎn)生的基因產(chǎn)物Bcr－Abl具有酪氨酸激酶活性，通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以誘導(dǎo)慢性粒細(xì)胞白血病發(fā)病［12］。伊馬替尼（Imitinib）能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點(diǎn)相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化；同時(shí)還有抑制PDGF、干細(xì)胞因子 （SCF）及其下游通路的作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用。達(dá)沙替尼 （Dasatinib）是另一種Bcr－Abl酪氨酸激酶抑制劑，可以治療對(duì)伊馬替尼具有抗藥性的慢性粒細(xì)胞白血病。尼羅替尼 （Nilotinib）是一種新型酪氨酸激酶抑制劑，主要抑制Bcr－Abl、c－KIT、LCK、、PDGFRB、MAPK11、ZAK激酶等多個(gè)靶點(diǎn)，藥效高于伊馬替尼且副作用少［13］，臨床上用于治療對(duì)伊馬替尼具有耐藥及不能耐受伊馬替尼副作用的慢性粒細(xì)胞白血病患者。

2.1.3 多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑 索拉菲尼 （Sorafenib）是首個(gè)獲準(zhǔn)上市的多靶點(diǎn)靶向治療藥物，最初是在對(duì)c－RAF激酶的抑制劑先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)－活性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)［14］。后來發(fā)現(xiàn)索拉菲尼具有多個(gè)腫瘤抑制靶點(diǎn)，包括PDGFR、VEGFR、c－KIT和FLT3等［15］。索拉菲尼既能抑制腫瘤細(xì)胞的分化增殖，又能抑制腫瘤新生血管的形成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，用于治療肝癌、非小細(xì)胞癌以及黑色素瘤。另外舒尼替尼 （Sunitinib）和拉帕替尼 （Lapatinib）等也屬于此類抑制劑［16，17］。

2.2 腫瘤血管生成抑制劑

2.2.1 血管內(nèi)皮生長因子 （VEGF）抑制劑 VEGF通過結(jié)合特定的內(nèi)皮細(xì)胞受體刺激新血管的生成，為腫瘤組織供養(yǎng)。VEGF抑制劑可以阻斷血管新生，達(dá)到殺傷腫瘤的目的。依維莫司 （Everolimus）和帕唑帕尼 （Pazopanib）都是血管內(nèi)皮生長因子抑制劑，抑制腫瘤血管新生，用于治療腎細(xì)胞癌［18］。貝伐單抗 （Bevicizumab）包含了人源抗體的結(jié)構(gòu)區(qū)和可結(jié)合VEGF的鼠源單抗的互補(bǔ)決定區(qū)，是美國第一個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥，用于非小細(xì)胞肺癌的治療［19］。

2.2.2 直接的血管形成抑制劑 大多數(shù)直接的血管形成抑制劑通常都是體內(nèi)的內(nèi)源性分子，目前已研究出對(duì)小鼠腫瘤血管新生具有強(qiáng)烈抑制作用的藥物，如內(nèi)源性抗血管形成分子血管抑素 （Angiostatin）和內(nèi)皮抑素 （恩度，Endostatin），并且這兩種藥物還沒有發(fā)現(xiàn)明顯的耐藥現(xiàn)象，這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可以達(dá)到徹底根除小鼠體內(nèi)的移植腫瘤的作用，目前恩度已在中國國內(nèi)上市應(yīng)用于臨床。煙曲霉素衍生物 （TNP470）不僅是強(qiáng)烈新生血管形成抑制劑，同時(shí)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞也有強(qiáng)烈抑制作用，目前Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它與吉西他濱或順鉑聯(lián)用，對(duì)于前列腺癌、宮頸癌、乳腺癌、胃癌和肺癌都具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性［20］。沙立度胺 （Thalidomide，反應(yīng)停）是20世紀(jì)50年代應(yīng)用于鎮(zhèn)靜催眠的藥物，但是其嚴(yán)重的致畸作用導(dǎo)致其臨床應(yīng)用被停止，近年來研究發(fā)現(xiàn)該藥還有其更好的藥理作用，首先具有免疫調(diào)節(jié)作用，同時(shí)對(duì)腫瘤血管生成具有抑制作用，主要通過抑制一些促血管生成因子的表達(dá)，如VEGF、IL－26等，目前老藥新用，達(dá)到血管靶向治療腫瘤的目的。

2.3 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑

在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性及表達(dá)異常也起著重要作用，因此，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑也是研究抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn)之一。喜樹堿類衍生物伊立替康 （Irnotecan）是以拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ為靶酶的抑制劑，對(duì)結(jié)腸癌、小細(xì)胞癌和白血病療效顯著［21］。吡喃阿霉素 （Pirarubicin）和去甲柔紅霉素 （Idarubicin）都屬于拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑［22］。臨床還有一些新的拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，如蒽環(huán)類抗生素MX2、AD32、AD198，吡啶并呋唑衍生物S1602－2等。

2.4 其他靶向抑制劑

表觀遺傳機(jī)制的研究為癌癥治療提供了新的靶點(diǎn)。例如DNA甲基化抑制劑阿扎胞苷 （Azacitidine）和地西他濱 （Decitabine）可以有效拮抗實(shí)體瘤的進(jìn)展［23］。同時(shí)，組蛋白的乙?；腔虮磉_(dá)的主要調(diào)節(jié)因素，其表達(dá)或者活性的異常與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，因此相應(yīng)抑制劑抑制組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDA）的基因表達(dá)成為腫瘤治療新的靶點(diǎn)［24］，為臨床腫瘤的治療帶來新的曙光。

總之，隨著人們對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展研究的深入，特別是分子水平研究的深入，越來越多的候補(bǔ)靶點(diǎn)具有開發(fā)的潛力。然而，腫瘤靶向藥物的研究還有很多問題需要解決，首先是抗體靶向藥物在治療實(shí)體瘤方面難以進(jìn)入腫瘤內(nèi)部；其次是抗體藥物的價(jià)格昂貴，病人難以承受，限制了臨床上的推廣，另外，現(xiàn)有的靶向藥物對(duì)正常細(xì)胞還具有一定的毒副作用。因此更加高效低毒的分子靶向藥物研制是今后抗腫瘤藥物發(fā)展的重要方向，多種靶向藥物的聯(lián)合使用將成為癌癥治療的新手段，具有廣泛的應(yīng)用前景。

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