洪日+吳永強(qiáng)+吳越

[摘要]為了探討西黃丸在乳腺癌輔助治療中的臨床應(yīng)用可行性，該研究對(duì)西黃丸用于乳腺癌治療的近期及遠(yuǎn)期臨床療效進(jìn)行觀察。將入選本研究的84例中晚期乳腺癌患者按照隨機(jī)數(shù)表法平均分為對(duì)照組及治療組，每組各42例，患者均曾接受手術(shù)治療，并在術(shù)后采用紫杉醇+表柔比星+環(huán)磷酰胺（TEC）方案進(jìn)行化學(xué)治療。治療組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)用西黃丸進(jìn)行輔助治療。隨訪3個(gè)月對(duì)近期療效進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估指標(biāo)采用2組患者的KPS評(píng)分（Kamofsky評(píng)分）、病灶穩(wěn)定率以及治療毒副反應(yīng)；遠(yuǎn)期療效則長(zhǎng)期隨訪觀察并比較2組患者總生存率及無(wú)進(jìn)展生存率。該研究發(fā)現(xiàn)治療后2組患者KPS評(píng)分均較治療前顯著升高（P<0.05），且在治療后治療組KPS評(píng)分顯著優(yōu)于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與對(duì)照組相比，病灶穩(wěn)定率由85.71%顯著提高至92.86%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；2組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異。長(zhǎng)期隨訪中位時(shí)間為20.15個(gè)月，與對(duì)照組相比，治療組患者2年總生存率及無(wú)進(jìn)展生存率均顯著升高（P<0.05）。該研究結(jié)果表明，西黃丸可用于中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期乳腺癌，具有較好的近、遠(yuǎn)期療效。

[關(guān)鍵詞]西黃丸；中晚期乳腺癌；近期療效；遠(yuǎn)期療效

乳腺癌是女性常見(jiàn)惡性腫瘤之一，在全球女性惡性腫瘤發(fā)病率中居首位，約占23%，也是造成腫瘤相關(guān)死亡的主要病因，高達(dá)約14%，嚴(yán)重威脅女性健康。目前，乳腺癌的臨床治療主要方案仍然與大多數(shù)惡性腫瘤相同，即以手術(shù)為主的綜合治療，如放射治療及化學(xué)治療等，然而藥物治療所帶來(lái)的不良反應(yīng)較大，不但對(duì)臨床療效造成負(fù)面影響，而且可影響患者的生存期及生存質(zhì)量^[1]。中藥在腫瘤治療方面的開(kāi)展及研究已經(jīng)有較長(zhǎng)時(shí)間，中藥與化療/放療聯(lián)用可表現(xiàn)出更好的臨床療效^[2]。西黃丸在臨床用于乳腺癌的輔助治療已有數(shù)十年。西黃丸由我國(guó)清代名醫(yī)王洪緒所創(chuàng)，由牛黃、麝香、乳香及沒(méi)藥等中藥組成，具有抗腫瘤、抑制耐藥及減輕毒副反應(yīng)等生物活性。本研究采用西黃丸輔助治療中晚期乳腺癌患者，觀察其近期及遠(yuǎn)期療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選擇在2009年1月—2010年12月于我院住院治療的中晚期乳腺癌患者84例作為研究對(duì)象，平均年齡（53.19±4.77）歲。所有患者病變均經(jīng)病理組織學(xué)檢查證實(shí)，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌60例，浸潤(rùn)性小葉癌24例。臨床分期根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）制定的乳腺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)判^[3]，其中Ⅱ期45例（Ⅱa期24例，Ⅱb期21例）；Ⅲ期21例，Ⅳ期18例。進(jìn)行本項(xiàng)研究前，所有患者均已經(jīng)接受手術(shù)治療，其中標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)者8例，保乳手術(shù)者26例，改良根治術(shù)者50例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合乳腺癌之診斷標(biāo)準(zhǔn)；②合并明顯的肝、腎、心臟等重要臟器功能障礙；③合并嚴(yán)重感染；④合并嚴(yán)重的糖尿病、自身免疫性疾病等系統(tǒng)性疾病；⑤合并嚴(yán)重精神疾病及精神失常。將上述入選的84例中晚期乳腺癌患者按照隨機(jī)數(shù)表法平均分為對(duì)照組及治療組，每組各42例，2組患者在乳腺癌平均年齡、病理分型、臨床分期以及手術(shù)方式等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 治療方法

對(duì)于對(duì)照組患者，采用TEC方案（紫杉醇+表柔比星+環(huán)磷酰胺）進(jìn)行輔助化療，具體用藥方案如下：安素泰（paclitaxel injection，澳大利亞科鼎有限公司福爾丁大藥廠）175 mg·m^-2靜脈滴注，法瑪新（EPI，美國(guó)輝瑞制藥公司）60 mg·m^-2靜脈推注，安道生（CTX，德國(guó) ASTA Medica AG）500 mg·m^-2靜脈滴注，于化療第1天使用，以每21 d為1個(gè)化療周期，共進(jìn)行6個(gè)周期的治療。所有患者化學(xué)治療前均給予昂丹司瓊注射液8 mg（入20 mL生理鹽水靜推）預(yù)防嘔吐；在靜滴安素泰前，給予患者苯海拉明25 mg肌肉注射，西咪替丁300 mg靜脈滴注以及地塞米松20 mg口服以預(yù)防過(guò)敏。對(duì)于治療組患者，則在對(duì)照組患者治療基礎(chǔ)上加用西黃丸（北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司制藥廠，3 g/瓶）口服，3 g/次，2次/d進(jìn)行治療，每日分早晚餐后口服，1個(gè)化療周期為1個(gè)療程，共進(jìn)行6個(gè)療程的治療。

1.3 療效觀察

1.3.1 近期療效 在6個(gè)療程結(jié)束后進(jìn)行隨訪以觀察近期療效。分別觀察并比較以下指標(biāo)：應(yīng)用體力狀況評(píng)分（Kamofsky patients health status score，KPS），評(píng)分范圍0～100分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)詳見(jiàn)表1。臨床療效按照《實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，具體如下：①對(duì)于可測(cè)量病變，完全緩解（CR）指所有可測(cè)量病變完全消失并持續(xù)4周以上；部分緩解（PR）指可測(cè)量病灶最大雙徑乘積中和縮小50%以上并持續(xù)4周以上；無(wú)變化（NC）指可測(cè)量病灶最大雙徑乘積中和縮小25%以下并持續(xù)4周以上，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)新的病灶出現(xiàn)；進(jìn)展（PD）指可測(cè)量病灶中至少有1個(gè)最大雙徑乘積增大25%以上或出現(xiàn)新的病灶，且經(jīng)過(guò)2個(gè)化療周期的治療；②對(duì)于不可測(cè)量病灶，CR指所有可見(jiàn)病灶消失并持續(xù)4周以上；PR指病灶總量預(yù)計(jì)減少50%以上且持續(xù)4周以上；NC指經(jīng)過(guò)2個(gè)治療周期腫瘤總量預(yù)計(jì)無(wú)明顯變化；PD指原有腫瘤總量估計(jì)增加25%以上或有新的病灶出現(xiàn)。治療安全性評(píng)價(jià)：按照世界衛(wèi)生組織（WHO）急性/亞急性毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)在治療周期結(jié)束隨訪時(shí)進(jìn)行評(píng)估。

1.3.2 遠(yuǎn)期療效 對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，觀察其總生存率（overall survival，OS）以及無(wú)進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究所得數(shù)據(jù)均采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 10.0進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料采用±s表示，組間差異采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，組間差異采用χ²檢驗(yàn)；TTP及OS均采用Kaplan-Meier法計(jì)算。endprint

2 結(jié)果

2.1 患者KPS評(píng)分比較

本研究發(fā)現(xiàn)，治療前對(duì)照組KPS評(píng)分為（55.40±6.12），治療組為（56.98±6.35），2組患者治療前KPS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后隨訪發(fā)現(xiàn)治療組KPS評(píng)分為（69.70±7.20），較治療前顯著提高（P<0.05）；對(duì)照組則無(wú)顯著改善，為（56.72±6.55）；治療后治療組KPS評(píng)分亦較對(duì)照組顯著提高（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.2 患者治療前后病灶臨床療效比較

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組CR 0例，PR 8例， SD 28例，PD 6例，病灶穩(wěn)定率85.71%；治療組CR 0例，PR 10例，SD 29例，PD 3例，病灶穩(wěn)定率92.86%，較對(duì)照組顯著升高，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.3 患者治療期間毒副反應(yīng)比較

治療期間患者主要發(fā)生的毒副反應(yīng)為白細(xì)胞減少、貧血、轉(zhuǎn)氨酶升高以及惡心嘔吐等，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明2組間毒副反應(yīng)總發(fā)生率無(wú)顯著差異，見(jiàn)表4。

2.4 患者遠(yuǎn)期療效比較

本研究中位隨訪時(shí)間為20.15個(gè)月（12.27～43.18個(gè)月）。對(duì)照組2年OS為64.29%，F(xiàn)PS為52.38%；而治療組的OS為73.81%，F(xiàn)PS為61.90%，均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。

3 討論

乳腺癌是一種對(duì)女性身心健康造成嚴(yán)重危害的惡性腫瘤性疾病，其發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位，且呈逐年不斷顯著升高的趨勢(shì)。目前乳腺癌的治療手段主要包括手術(shù)、化學(xué)治療、放射治療、內(nèi)分泌治療、生物治療等。雖然手術(shù)治療仍然是治療乳腺癌的最主要手段，但對(duì)于中晚期乳腺癌，藥物治療亦占有重要地位。在藥物治療方法中，中醫(yī)藥以其療效肯定、毒副作用小等特點(diǎn)用于惡性腫瘤的輔助治療，能夠因人而異辨證施治，可有效改善患者臨床癥狀，同時(shí)提高患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存期，因此，可尋找一種有效可靠的中藥制劑應(yīng)用于乳腺癌輔助治療的各個(gè)階段，已十分必要。

中醫(yī)理論認(rèn)為，肝失疏泄，沖任失調(diào)，經(jīng)脈壅阻，導(dǎo)致氣滯、血瘀、痰凝互結(jié)，阻滯乳絡(luò)，形成痞核，日久郁滯蘊(yùn)毒則生變，積毒傷正，則可能發(fā)生乳腺嚴(yán)重病變。本研究所選取的中藥制劑為西黃丸，由牛黃、麝香、沒(méi)藥及炙乳香等藥物組成，主藥牛黃可散腫結(jié)、清熱化痰、清心通竅；輔藥麝香可通經(jīng)絡(luò)、除穢濁；佐以沒(méi)藥、乳香，全藥具有行氣活血、清熱解毒、辟邪消腫的功效^[4]，可針對(duì)乳腺癌發(fā)病的病機(jī)進(jìn)行治療。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，西黃丸在體內(nèi)及體外可通過(guò)多種機(jī)制抑制乳腺癌的增殖及侵襲轉(zhuǎn)移。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)西黃丸具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，可通過(guò)誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞凋亡、增加惡性腫瘤細(xì)胞中的氧化應(yīng)激程度而清除腫瘤細(xì)胞，還能夠通過(guò)抑制金屬機(jī)制蛋白酶等機(jī)制抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移^[5]。

本研究在中晚期乳腺癌常規(guī)治療的同時(shí)聯(lián)用西黃丸輔助治療，隨訪發(fā)現(xiàn)接受西黃丸輔助治療的治療組KPS評(píng)分較未接受西黃丸治療的對(duì)照組顯著升高，表明西黃丸可針對(duì)乳腺癌氣血兩虛及經(jīng)絡(luò)阻塞，減輕化療藥物毒副反應(yīng)，改善患者體力狀況。本研究還發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，治療組病灶穩(wěn)定率顯著升高，說(shuō)明西黃丸對(duì)患者體力狀況的改善作用可能為通過(guò)抑制中晚期乳腺癌的進(jìn)展。通過(guò)長(zhǎng)期隨訪，本研究還對(duì)聯(lián)用西黃丸的遠(yuǎn)期療效一并探討，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，治療組患者總生存率及無(wú)進(jìn)展生存率均顯著提高，同時(shí)其表現(xiàn)出的毒副反應(yīng)與對(duì)照組無(wú)顯著差異，提示該療法對(duì)延長(zhǎng)中晚期乳腺癌患者生存期有效，在臨床治療方面具有優(yōu)勢(shì)。然而，本研究由于條件所限，病例數(shù)較少，且觀察時(shí)間短。為更為精確、全面地探討西黃丸在中晚期乳腺癌治療中的應(yīng)用，多中心、隨機(jī)對(duì)照雙盲研究可成為下一步研究的目標(biāo)。

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Effects of Xihuangwan in assistant treatment of patients with

advanced breast cancer

HONG Ri*， WU Yong-qiang， WU Yue

（Treatment Center of Mammary Gland Diseases， 1st Affiliated Hospital of Zhejiang University of

Traditional Chinese Medicine， Hangzhou 310006， China）

[Abstract] In order to explore the possibility of Xihuangwan （XHW）′s application in assistant therapy in patients with breast cancer， short- and long-term clinical efficacy were assesse in this study. Eighty and four patients with advanced breast cancer were selected in this study. They were divided into control group and treatment group randomly and evenly. All patients received surgical treatment followed by chemotherapy regimen composed of PTX+EPI+CTX （TEC regimen）. Treatment group received additional assistant treatment of XHW. Short-term clinical efficacy was assessed by KPS， lesion stabilizing rate and side effects in 3-month follow-up study. Long-term clinical efficacy was assessed by overall survival （OS） and free-progression survival （FPS）. KPS increased significantly after treatment in all patients （P<0.05）， more significantly in treatment group than in control group after treatment （P<0.05）； lesion stabilizing rate in treatment group increased significantly in treatment group than in control group （92.86% vs. 85.71%， P<0.05）； there was no significant difference between control group and treatment group in occurrence of side effects. Compared with control group， OS and FPS increased significantly in treatment group. Data in this study showed that XHW was suitable in treatment of advanced breast cancer due to its satisfactory short-term and long-term therapeutic effects.

[Key words] Xihuangwan； advanced breast cancer； short-term effect； long-term effect

doi：10.4268/cjcmm20140633endprint