[摘要]藥效學研究是中藥新藥研發(fā)中的重要環(huán)節(jié)，通過前期的藥理毒理試驗來考察成藥性，為后期臨床試驗提供支持性數(shù)據(jù)，可減少后期研發(fā)風險。近年來中藥藥效學研究不斷發(fā)展和進步，但是仍存在一些問題，影響了藥效學研究在中藥新藥研發(fā)中作用的發(fā)揮?？茖W合理的設計是實現(xiàn)藥效學試驗價值與目標的基礎。該文總結了審評工作中中藥藥效學試驗設計方面存在的常見缺陷，包括試驗項目、檢測指標、給藥劑量、給藥時間、對照、檢測時間點等方面的缺陷。在此基礎上，提出了中藥藥效學試驗設計的總體思路、關注要點以及具體要求，并提出一些思考。

[關鍵詞]中藥新藥；藥效學；試驗設計

藥效學研究是中藥新藥研發(fā)中的重要環(huán)節(jié)，通過非臨床試驗來探索有效性，可在合適的非臨床模型研究中，確認藥理學效應：確定受試藥物有無藥效作用；闡明受試藥物的作用特點；揭示可能的作用機制。近年來，隨著中藥新藥研究水平的提高，中藥藥效學研究也不斷發(fā)展和進步，但是仍然存在一些問題，如：僅為滿足法規(guī)/指導原則要求，研究性不足；試驗設計不能體現(xiàn)中藥特點及品種自身特性；試驗質量控制不嚴格，導致試驗結果無法評價，使試驗失去參考價值。這些問題導致藥效學研究在中藥新藥研發(fā)中的真正作用未能得以發(fā)揮。由于試驗設計或試驗規(guī)范性問題，而非藥物本身的問題，阻礙了藥物研發(fā)進程，無論是時間上還是金錢上，對新藥研究者而言是得不償失的。另一方面，近年來，隨著中藥臨床試驗要求的日漸規(guī)范化，中藥新藥臨床失敗的風險日益增加。在這種情況下，通過前期的藥理毒理試驗來考察成藥性，為后期臨床試驗提供支持性數(shù)據(jù)，可減少后期研發(fā)風險。

要真正實現(xiàn)藥效學試驗的價值與目標，設計科學是基礎，質量控制是保障。本文將根據(jù)作者審評中的經(jīng)驗，總結中藥藥效學試驗設計方面的一些缺陷，并提出中藥藥效學試驗設計的關注要點、具體要求及一些思考。

1 試驗設計方面的主要缺陷

1.1 試驗項目/檢測指標 試驗項目/檢測指標的設計缺陷是中藥藥效學試驗設計的最主要缺陷，主要體現(xiàn)在：試驗項目或指標與臨床定位脫節(jié)；試驗項目少或不全面；模型選擇不合理或不當；檢測指標偏少或缺乏針對性。

例如：某中藥有效部位制劑，臨床定位于2型糖尿病，進行了對正常小鼠血糖的影響試驗（空腹血糖）、對四氧嘧啶高血糖模型小鼠的影響試驗（空腹血糖、糖耐量）、對四氧嘧啶高血糖模型大鼠的影響試驗（空腹血糖、胰島素、血脂）等試驗。該品種藥效學試驗設計方面存在的主要問題為：①模型選擇不當，均采用1型糖尿病模型，未選擇2型糖尿病模型，如自發(fā)性模型，模型選擇與臨床定位缺乏針對性。②檢測指標偏少，且未檢測與適應癥密切相關的各項指標，如糖化血紅蛋白、2型糖尿病的胰島素抵抗相關指標等^[1]。

1.2 給藥途徑 給藥途徑方面的缺陷主要體現(xiàn)為與臨床擬用途徑不符，目前這種情況相對少見。例如前期科研采用了不同的給藥途徑，如靜脈給藥途徑，但最后藥物開發(fā)時確定的給藥途徑為口服，此時若完全采用前期靜脈口服給藥途徑的試驗資料作為新藥申報資料，由于給藥途徑不一致，將可能無法說明臨床擬用途徑下的有效性。

1.3 給藥劑量 給藥劑量不當，過高或過低。例如，為了追求陽性結果，提高藥效學試驗給藥劑量，使得藥效學試驗的給藥劑量與臨床人擬用量相比太高，無法說明在臨床人擬用量下是否有效，同時也給后繼毒性試驗劑量設計帶來困難，可能導致無法提供足夠的安全范圍。有時在缺乏合理性依據(jù)的情況下所有試驗均設計為相同劑量，而不同試驗、不同動物種屬的反應性不同，可能需要根據(jù)預試驗的結果而確定。例如，某中藥有效部位制劑，由于一般情況下有效部位制劑缺乏臨床應用基礎，理論上應通過藥效學試驗來初步預測人用劑量，再通過臨床試驗來確定最終的人用劑量，而該品種直接從藥材的人日用量、根據(jù)提取率來折算出人臨床用量，再根據(jù)該人臨床用量折算成藥效學試驗用量，也未進行預試驗，最終導致劑量設計缺乏合理性依據(jù)。

1.4 給藥時間 給藥時間方面的缺陷主要體現(xiàn)在：給藥時間過長或過短，或缺乏治療性給藥，與臨床應用不符。在需要觀察急性作用時卻采取長期給藥方式，在需要觀察長期療效時卻采用短期給藥方式。例如：糖尿病藥物需要觀察長期療效，而試驗均采用短期給藥后觀察血糖值；臨床定位于腦中風急性期用藥，藥效學試驗卻均為預防給藥，預防給藥試驗難以預測臨床實際使用情況下的作用。

1.5 對照 對照方面主要的問題為陽性對照藥選擇不當或缺乏對照組。陽性藥選擇不當主要表現(xiàn)為陽性藥作用不公認，或與模型機制不對應。如某品種適應癥定位于糖尿病腎病，相應藥效學試驗選擇金匱腎氣丸作為陽性對照藥，而金匱腎氣丸并不是用于糖尿病腎病的藥物，作用不公認。另一種情況是，所有藥效學試驗均選擇同一個陽性藥，而已知該藥對所有這些試驗指標并不是都有作用，因此無法在所有試驗中起到陽性對照的作用。

有些品種未能根據(jù)試驗所需設置相應的對照組，例如擬采用自然衰老模型，但動物起始年齡偏小，且未設正常年齡對照組，導致無法判斷是否達到自然衰老的標準。

1.6 檢測時間點 檢測時間點過少或不當。如：血糖或血脂，僅觀察1或2個時間點的值，未進行多個時間點的觀察，無法評價指標的動態(tài)變化情況。

2 試驗設計考慮因素

試驗設計不當將影響中藥新藥臨床前有效性評價，因此，對一個中藥新藥進行藥效學評價之前，科學、合理的試驗設計極為關鍵，應考慮以下多方面因素（所列因素不盡全面，僅供參考）：①該藥的臨床定位、臨床目的，擬解決臨床的什么問題？②以往的臨床應用背景資料提供了何種信息？提示該藥的作用重點可能在哪方面？③該藥的處方組成/功能主治，所提示的作用重點和特點。④模型/指標的可用性。目前有哪些模型/指標可以采用。⑤其他已有研究信息，如前期篩選試驗、預試驗所提供的有效性信息或作用方向。⑥同類品種提示的的信息，包括有效性信息、作用強度等。endprint

3 試驗設計總體思路及關注要點

中藥新藥藥效學試驗應遵循的總體思路是：①藥效學試驗設計要始終以臨床為主線。藥物開發(fā)的最終目標是滿足臨床需求，藥效學試驗必須緊密圍繞臨床目標，為臨床試驗提供支持信息。②在明確臨床定位的基礎上，根據(jù)臨床定位并結合品種具體特點，進行針對性的藥效學試驗；而且，要通過藥效學研究，來尋找或探索藥物的作用特點，為后期臨床試驗設計提供研究方向和參考信息。③同時，要緊跟學科進展，根據(jù)現(xiàn)有的學科進展來進行設計。

在總體思路的指導下，試驗設計時應關注以下要點。

3.1 按照藥物來源、前期基礎的不同，考慮科學、合理的研究策略 中藥有效成份、有效部位制劑，相對于中藥復方制劑，臨床應用基礎相對薄弱，因此，需以更多的藥效學試驗來探索、研究藥物可能的作用方向和特點，為臨床前有效性提供更多的信息支持。

對于有臨床應用基礎的中藥復方制劑，臨床應用基礎可為后期的臨床試驗提供一定的參考信息，此時，應綜合分析這些臨床應用背景資料所提供支持信息的力度，以及研究方向信息，有針對性地進行藥效學試驗設計。在一定程度上，此種藥效學試驗屬于前期臨床應用基礎上的驗證性研究。然后參考這些藥效學試驗結果，通過臨床試驗在人體中來確證藥物的有效性。

對于臨床應用基礎相對薄弱的中藥復方制劑，如科研方，藥效學試驗要求相對較高，需以更多的藥效學試驗來支持后續(xù)的臨床研發(fā)。

3.2 將現(xiàn)代藥理學和中藥特點相結合，探索具有中藥特點的研究策略 中藥藥理學所面臨的一個課題是，如何將現(xiàn)代藥理學和中藥特點相結合，探索具有中藥特點的研究策略。在中、西醫(yī)2個醫(yī)學體系并存的情況下，作為中藥新藥藥效學研究者，應思考根據(jù)中藥的特點，探索研究符合中藥特色的藥效學研究評價體系。

例如，常說中藥抗病毒，中藥可治療多種感染性疾病，但是，從新藥審評的角度，中藥的作用仍不清晰、不明確，缺乏循證的明確證據(jù)。應該肯定的是，在臨床上辨證論治，中藥在這些疾病的控制或治療中起了重要作用。但是，對于中藥真正起到何種作用，尚缺乏系統(tǒng)研究。以流感舉例，中藥究竟在流感中起到何作用？是抗病毒作用，還是其他作用？是對癥治療，還是綜合作用？中藥抗病毒目前仍是一個比較模糊的概念。作為新藥開發(fā)，需要有客觀、確切的證據(jù)，需對該病癥具有針對性的作用。若研發(fā)目的為抗病毒，則需進行系統(tǒng)的抗病毒試驗，評價標準與抗病毒化學藥相當，而不是僅以一個簡單的抗小鼠流感鼠肺適應株的試驗就能說明有抗流感作用。若是綜合作用，需考慮以何種藥效學試驗設計策略來反映這種中藥的綜合作用；若是對癥治療，如該藥的特點在于解熱，則需進行加強相應的解熱試驗。

腫瘤適應癥方面，也存在同樣問題。應思索，在目前已有的治療手段中中藥究竟能起到何種作用，能滿足臨床的何種需求。若是抗腫瘤，抗腫瘤強度如何？與已有治療手段比是否有優(yōu)勢？能否找到自己的治療空間？若是其他作用，究竟是何作用，這些作用可通過哪些藥效學試驗來考察？在思考這些問題的基礎上，進行科學、合理的藥效學試驗設計^[2]。

3.3 將臨床定位和品種特點相結合，具體問題具體分析 具體到進行一個藥物的藥效學評價時，應將臨床定位和品種特點相結合，具體問題具體分析。即使是針對同一適應癥的品種，亦不能千篇一律地設計，而是根據(jù)每個品種特點、針對重點的不同，進行適合每個品種的試驗設計。

例如，普通感冒常分為風熱感冒、風寒感冒，不同證型的感冒臨床表現(xiàn)不一致，藥效學試驗設計有所區(qū)別。即使是均定位于風熱感冒，處方不同，功能主治不同，作用重點不一樣，所進行的試驗也不一樣，如有些藥主要為清熱解表發(fā)汗，應進行解熱、發(fā)汗試驗，而有些藥對癥治療，如止咳、化痰，則應重點進行止咳、化痰試驗。同樣，中藥的腫瘤用藥，應首先明確臨床定位，不能泛泛稱為增效或減毒作用。若為抑瘤，應考慮擬針對哪類腫瘤進行考察；若為增效減毒，增何效，減何毒，在此基礎上進行相應的藥效學試驗。

3.4 鼓勵進行作用機制探索 此處所說的作用機制，是為說明有效性基礎，為有效性提供支持并為后續(xù)臨床試驗方案設計提供指導，為以后臨床合理用藥提供支持信息的作用機制研究。

例如，在目前化學藥有明確降糖作用的背景下，降糖可能并不是中藥的優(yōu)勢，此時若有明確的作用機制支持，加上動物模型上顯示的藥效作用，能給后期研發(fā)增加信心。而且，不同作用機制的藥物臨床用法可能并不相同，如α糖苷酶抑制劑，需與食物同服才能發(fā)揮作用，若是常規(guī)方法服用則無法體現(xiàn)藥效作用，這時作用機制的信息對于藥效學試驗和后續(xù)臨床試驗的給藥方法設計極其重要。

對于中藥有效成分、有效部位制劑，因為成分清楚或相對清楚，使得作用機制研究成為可能；對于中藥復方制劑，也可根據(jù)藥物研究的需求進行作用機制探索研究。

3.5 試驗設計時必須緊密跟蹤學科進展、關注學科間聯(lián)系 試驗設計時必須緊密跟蹤學科進展、關注學科間聯(lián)系。包括：①臨床方面進展。由于藥效學試驗是為臨床服務的，藥效學試驗設計與臨床的病理病機、治療手段等是密不可分的。作為藥效學研究者，應了解臨床方面進展，包括疾病認識的進展，診療手段的變化，目前公認的治療措施，中藥能在其中起到什么作用，然后圍繞這些可能的作用點進行研究。例如，慢性胃炎、骨質疏松癥等適應癥，可細分為多種類型。骨質疏松癥分為原發(fā)性、繼發(fā)性，而原發(fā)性骨質疏松癥又分為絕經(jīng)后骨質疏松癥和老年性骨質疏松癥^[3]，慢性胃炎分為萎縮性胃炎和非萎縮性胃炎^[4-5]，不同類型的藥物臨床試驗設計不同，藥效學試驗設計也相應不同。②藥理方面的進展：隨著對疾病認識的深入、藥理研究技術和手段的不斷進步，試驗設計時應跟蹤這些進展，不能停留在以往固有的認識上。例如，近年來2型糖尿病中藥評價的要求隨著研究水平的提高日漸提高，模型方面，以往常用1型糖尿病模型，后來國內(nèi)常用高脂飲食加藥物制備2型糖尿病模型，而目前國內(nèi)可獲得自發(fā)性糖尿病模型，應在自發(fā)性糖尿病模型上觀察受試物對2型糖尿病的療效；檢測指標方面，也從以往僅關注血糖值，進步至糖化血紅蛋白、糖耐量、胰島素敏感性等指標的測定。endprint

此處特別說明關于藥效學研究技術指導原則方面的考慮。不同于非臨床安全性評價，不同類型藥物遵循的基本原則一致，非臨床有效性方面，由于對疾病認識、藥物作用靶點的不斷認識，研究手段不斷更新，即使是同一適應癥，藥物作用重點或作用機制不一致，評價的方法也不同。因此，難以用一個統(tǒng)一的指導原則涵蓋某一適應癥的大多數(shù)受試物的藥效學研究。另一方面但很重要的考慮是，近年來中藥新藥研究已取得較大進步，研究者的主動研究意識已逐步形成，不應再以一個指導原則的相對固定性來限制新藥研究的創(chuàng)新、阻礙新藥研究的進步。在這種情況下，試驗設計時研究者應充分發(fā)揮主觀能動性。如果遵循了試驗設計基本原則，試驗緊密圍繞臨床目標，試驗設計全面、方法公認，能為后續(xù)開發(fā)提供足夠的信息，就可能接受。對于新的、尚無評價標準的適應癥，更要注重研究性，在對疾病充分了解的基礎上，查閱可以獲得的疾病模型和研究手段等，針對疾病和受試物可能的作用特點進行試驗。只要是科學、合理的方法都可以接受。

在這種情況下，對研究者提出了更高的要求，需要有專業(yè)性、知識的全面性。應掌握所研究領域的全面知識，包括臨床和藥理學專業(yè)知識、學科新進展，同時還要有主動研究意識。

4 試驗設計具體要求

4.1 試驗項目（模型）與指標選擇 應與臨床定位和品種特點相符，與功能主治緊密相關，根據(jù)不同品種特點確定試驗項目（模型）和檢測指標。應選擇與疾病相關性強的模型。如定位于骨質疏松，應明確何種骨質疏松，是原發(fā)性（老年性、絕經(jīng)后）還是繼發(fā)性，根據(jù)不同疾病類型選擇相應的動物模型。一般情況下應在多個模型上進行驗證。

檢測指標應公認、敏感、特異、客觀、定量，盡量不采用主觀性強、過時的方法。如剪尾法、玻片法測定出血時間、凝血時間，此種測定方法易受主觀因素影響，導致結果不準確，而目前已有機器檢測方法，因此應盡可能避免采用此類方法。組織病理學檢查作為藥效學評價指標時，應盡量半定量。

應關注指標與適應癥的特異性。如為說明有免疫調節(jié)或增強作用，由于測定方法簡單而在中藥新藥藥效學評價中通常采用的碳粒廓清法、血清溶血素法、淋巴細胞轉化法等，與申請適應癥之間（如艾滋病、腫瘤等）是否有緊密相關性，是否有更具有相關性的免疫指標。因此，不應泛泛地選擇幾個表淺但缺乏針對性的指標，而應采用與適應癥具有緊密相關性的指標進行藥物作用的考察。

4.2 分組、給藥方式 分組時要保證模型成功性、組間均衡性，以具有可比性，評價藥物作用。必要時應通過相應指標來檢測模型成功性。

給藥方式要綜合考慮治療給藥和預防給藥。由于中藥的作用特點，對于某些中藥，藥效學試驗全部采用治療給藥存在困難，預防給藥試驗具有一定價值。但是，仍應考慮各方面因素，盡可能采用治療給藥，以模擬臨床實際用藥情況；對于某些適應癥，必須具有治療給藥的試驗。如降脂、降壓類藥物，應在模型成功后進行治療給藥作用的考察；對于腦缺血性中風急性期，也應有治療給藥的試驗。

4.3 給藥途徑 一般應采用臨床擬用途徑。如不采用擬臨床給藥途徑，應有充分的理由。

4.4 給藥劑量 應綜合考慮多方面的因素，合理設計給藥劑量，如臨床人擬用劑量、預試驗結果、其他試驗信息等。一般情況下，應至少設計3個劑量。根據(jù)試驗目的可能還需設計更多不同的劑量組，如進行更為全面的量效關系的探索。

4.5 陽性藥 應根據(jù)研究目的的需要選擇陽性藥。陽性藥的主要目的是為了驗證試驗系統(tǒng)的可靠性，因此根據(jù)不同的試驗可選擇不同的陽性藥。應選擇公認有效的已上市藥物，也可選擇化學藥。必要時還需設置同類藥物對照，如有效成分類新藥，若有由同類成份組成的有效部位制劑上市，則應與該有效部位進行藥效學及其他方面的對比研究，以證明開發(fā)該有效成份的優(yōu)勢和特點。

4.6 檢測時間 應根據(jù)相關信息或不同的試驗目的進行選擇合理的檢測時間，如模型形成時間、藥物的起效時間、探索時效關系的要求（必要時）等。如去勢形成骨質疏松模型至少需要3個月，肝纖維化模型形成也需較長時間等，藥物一般也需達到一定的療程后才能起效，此時檢測時間要根據(jù)模型形成和藥物起效時間等因素進行確定。此外，若需探索作用-時間關系，需要增加檢測時間點以探索藥物作用動態(tài)過程。

5 藥效學試驗設計的一些思考

5.1 有效性研究是藥物研發(fā)過程中的極其重要的一部分 藥物的三大屬性安全、有效、質量可控，其中，有效性是藥物成藥的基礎，是藥物能通過臨床試驗的保障，是上市后能具有市場生命力的基礎。因此，有效性研究是藥物研發(fā)過程中極其重要的一部分。根據(jù)藥物研發(fā)經(jīng)驗統(tǒng)計，有效性是臨床試驗階段失敗的最主要原因，因此作為新藥研發(fā)的主體，必須全面謹慎考慮受試物可能的有效性。另一方面，研究者必須保障受試者的權益。因為若是缺乏有效性潛力，輕易將受試物推進至臨床試驗，可能耽誤受試者本來可以獲得的治療，進而影響疾病進程，這也是不符合倫理的行為。因此，作為審評者，希望新藥研發(fā)者通過前期研究來初步探索有效性，來減少后期研發(fā)風險。

5.2 研究人員的知識結構及其專業(yè)性、熟練性 新藥藥效學評價涉及多學科，具有很強的專業(yè)性；且每個適應癥領域的試驗甚至每個試驗均需要較長時間的經(jīng)驗積累。而且，新藥評價與平常的學術研究不同，新藥的藥效學研究需要為一個新藥負責，影響廣泛。因此，作為新藥研究者，應充分重視責任的重大，需以嚴格、謹慎的要求來進行藥效學評價。作為研究負責人，需要對該專業(yè)或該領域有足夠的專業(yè)知識，并有相應的配套人員和配套設施，試驗人員應具有熟練的技術操作能力。應關注試驗的針對性，試驗的可重復性，準確、可靠、真實地反映藥效學作用，為后續(xù)臨床試驗提供參考。

5.3 注重體現(xiàn)中藥特色的藥效學研究 無論是藥品生產(chǎn)企業(yè)還是科研院所，希望在新藥評價的過程，能夠更多地思索，努力探索具有中藥特點的藥效學研究策略，以提高和推動中藥新藥研究的水平和進步。endprint

[參考文獻]

[1] 黃芳華. 抗糖尿病中藥新藥臨床前有效性評價與思考[J].中國中藥雜志，2008，33（1）：95.

[2] 黃芳華，朱飛鵬. 抗腫瘤中藥藥效學研究與評價探討[J].中國藥學雜志，2010，45（22）：1773.

[3] 中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病疾病分會. 原發(fā)性骨質疏松癥診療指南（2011）[J].中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011，4（1）：1.

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[5] 中華醫(yī)學會消化病學分會. 中國慢性胃炎共識意見[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2007，12（1）：55.

Concern points and considerations for pharmacodynamic study design of

new traditional Chinese medicines

HUANG Fang-hua

（Center for Drug Evaluation， State Food and Drug Administration， Beijing 100038， China）

[Abstact] Pharmacodynamic（PD） studies play an important role in research and development of new traditonal Chinese medicines（TCMs）. Phamacologic and toxicologic studies that aim to research druggability can provide supporting data for the clinical trials and reduce the risk of clinical trials. In recent years， PD studies in TCMs are developing and progressing， but there are still some problems affecting the value of PD studies in the development of new TCMs. The value of PD studies depends on scientific and rational study design. This article summaries some defects in PD study design of new TCMs that are common in the application data， including defects in study type， testing targets， dosing， duration of administration， control group， testing time.This article also discusses some points of concern and specific requirements for PD study design of new TCMs.

[Key words] new traditional Chinese medicine； pharmacodynamic； study design

doi：10.4268/cjcmm20140637endprint