馬光，盧中秋

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 急診科，浙江 溫州 325015）

乳酸在膿毒癥患者中的代謝及意義

馬光，盧中秋

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 急診科，浙江 溫州 325015）

乳酸的正常代謝是指其生成和代謝之間的平衡。乳酸酸中毒主要是其產(chǎn)生和代謝之間的不平衡，陰離子間隙和pH均不能敏感指示乳酸酸中毒，膿毒癥的乳酸生成可能不完全因?yàn)榻M織低氧，也可以通過腎上腺素能受體影響Na+/K+ATP酶進(jìn)而使血乳酸生成增加。乳酸可能是對能量代謝異常的適應(yīng)，其可能是評估膿毒癥的病情及判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。

乳酸；膿毒癥；低氧；β2受體激動劑；綜述文獻(xiàn)

嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者常出現(xiàn)較高水平的乳酸鹽，2008年膿毒癥的治療指南推薦嚴(yán)重膿毒癥患者血乳酸值≥4 mmol/L應(yīng)行積極的復(fù)蘇治療[1]?，F(xiàn)筆者圍繞乳酸的生成和代謝過程、乳酸酸中毒機(jī)制、膿毒癥的乳酸堆積及其對患者臨床預(yù)后判斷等方面進(jìn)行綜述。

1 乳酸的生成和代謝

乳酸是由丙酮酸轉(zhuǎn)化而來，是無氧糖酵解的產(chǎn)物。正常的乳酸和丙酮酸的比值約為20∶1。正常情況下，雖然機(jī)體每天產(chǎn)生的乳酸接近1 500 mmol，但是血乳酸水平常低于2 mmol/L。動脈乳酸濃度取決于產(chǎn)生和消耗的平衡。低氧的情況下，丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸使乳酸/丙酮酸比值增加。雖然乳酸可以在所有組織中生成，但骨骼肌、腦、紅細(xì)胞和腎髓質(zhì)是產(chǎn)生乳酸的主要部位。丙酮酸是乳酸的直接和唯一的前體，其產(chǎn)生主要通過細(xì)胞質(zhì)內(nèi)所發(fā)生的糖酵解。氧氣充足的情況下，丙酮酸進(jìn)入線粒體經(jīng)氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生乙酰輔酶A，再經(jīng)三羧酸循環(huán)生成CO2和H2O。丙酮酸脫氫酶是線粒體氧化丙酮酸的限速酶，丙酮酸氧化的整個(gè)過程產(chǎn)生了大量ATP，并且需要NAD+。丙酮酸還可以在肝臟和腎皮質(zhì)經(jīng)乳酸循環(huán)這一主動耗能的過程中進(jìn)行糖異生。當(dāng)丙酮酸的產(chǎn)生量超過線粒體的利用能力時(shí)，就會出現(xiàn)乳酸生成增加，任何引起糖酵解增加的因素都能引起乳酸的生成增加。

正常情況下，肝臟和腎臟是乳酸代謝的重要器官，其中肝臟攝取循環(huán)中大約60%的乳酸。乳酸主要有兩種代謝途徑：①轉(zhuǎn)變?yōu)楸幔虎诮?jīng)腎臟分泌。雖然乳酸可以在腎小球自由濾過，但是其在近曲小管又幾乎被完全吸收[2]。正常情況下只有不足2%的乳酸經(jīng)尿液排泄。在實(shí)驗(yàn)性高乳酸血癥中，即使血乳酸濃度維持在10 mmol/L也只有10%～12%乳酸經(jīng)尿液排泄，血中乳酸濃度也反映了乳酸生成和代謝之間的平衡狀況。

2 乳酸酸中毒的形成

無氧條件下，糖代謝為乳酸鹽、ATP和水，并沒有質(zhì)子的產(chǎn)生。ATP水解為ADP和無機(jī)磷酸鹽，并釋放氫離子。ADP和無機(jī)磷酸鹽在糖酵解中被重復(fù)利用，也就是說每摩爾葡萄糖經(jīng)過無氧代謝可以產(chǎn)生2 mol乳酸鹽和2 mol氫離子；有氧條件下，氫離子進(jìn)入線粒體而進(jìn)行氧化磷酸化[3]。當(dāng)乳酸的生成率超過其利用率時(shí)，血中乳酸濃度就會升高。正常情況下，乳酸能被機(jī)體快速代謝從而使酸中毒得以糾正。臨床上常見的乳酸酸中毒不僅僅見于產(chǎn)生過多，還存在于乳酸的利用障礙。細(xì)胞外酸中毒可以抑制糖酵解的關(guān)鍵酶—磷酸果糖激酶（6-phosphofructokinase，PFK）的活性，從而減少乳酸的生成。此外，腎臟對酸中毒患者的乳酸清除過程起著重要作用，通過加強(qiáng)糖異生關(guān)鍵酶的活性來促進(jìn)腎皮質(zhì)的糖異生[2]；即使于低灌注下腎臟也能通過糖異生來清除乳酸。以往普遍認(rèn)為乳酸酸中毒常伴陰離子間隙的升高，但陰離子間隙主要由帶陰離子的蛋白組成，一些低白蛋白血癥患者陰離子間隙會降低，從而掩蓋了代謝性酸中毒。乳酸酸中毒患者常伴有代償性呼吸性堿中毒和代謝性堿中毒，血pH值不能敏感指示出乳酸中毒。

3 膿毒癥乳酸酸中毒的形成

3.1 乳酸升高是對能量代謝異常的適應(yīng) 以往普遍認(rèn)為膿毒癥休克患者常伴有血流動力學(xué)改變，組織低氧會使乳酸生成增加。低氧條件下線粒體的氧化磷酸化受到了抑制，ATP的合成和NADH的氧化也受到了抑制，以致ATP/ADP比值下降和NADH/NAD比值上升。ATP/ADP的比值下降可以使糖酵解的關(guān)鍵酶（PFK）的活性上調(diào)從而加快了糖酵解的進(jìn)程，并且還抑制了丙酮酸羧化酶活性，從而抑制丙酮酸轉(zhuǎn)化為草酰乙酸，這些都加劇了丙酮酸的積聚。NADH/ NAD比值上調(diào)可以抑制丙酮酸脫氫酶活性，抑制丙酮酸轉(zhuǎn)變?yōu)橐阴oA。丙酮酸在低氧條件下積聚并轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗崾怯捎谘趸€原電位的轉(zhuǎn)變所致；丙酮酸轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗崾筃ADH轉(zhuǎn)變?yōu)镹AD并生成ATP。雖然無氧代謝產(chǎn)生ATP的效能較低，但其被認(rèn)為是NADH/ NAD比值增加所致的氧化還原電位改變使丙酮酸轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗帷?/p>

3.2 乳酸升高是對組織低氧的適應(yīng) Gore等[4]的研究表明，在氧氣充足情況下二氯乙酸鈉可增加線粒體丙酮酸脫氫酶的活性促進(jìn)丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A。通過對5例膿毒癥患者和6例正常對照者的研究發(fā)現(xiàn)：在膿毒性休克患者中應(yīng)用二氯乙酸鈉會增加耗氧量，不但會致葡萄糖的生成減少，而且也減少了丙酮酸的生成。膿毒癥所致的乳酸升高不完全都是組織低氧所引起的，若是低氧引起的乳酸升高，即使應(yīng)用二氯乙酸鈉促進(jìn)丙酮酸脫氫酶的活性，也不能降低丙酮酸和乳酸水平[4]。近年來的許多研究也表明了膿毒癥患者的氧利用存在一定的障礙，嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者中在中心靜脈導(dǎo)管（central venous catheter，CVC）插入后、血壓達(dá)標(biāo)及達(dá)標(biāo)后1、2 h的ScvO2與乳酸鹽沒有關(guān)聯(lián)，而按照ScvO2分組ScvO2＞85%時(shí)患者的乳酸鹽濃度較高[5]。另有研究表明，用微循環(huán)導(dǎo)管檢測的組織乳酸水平受休克狀態(tài)的影響，膿毒性和心源性休克的患者與未出現(xiàn)休克的嚴(yán)重膿毒癥和全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）患者相比具有較高的乳酸鹽水平。在循環(huán)乳酸增加前檢測組織乳酸水平可提示能量代謝的異常[5]。膿毒癥的乳酸濃度升高可能不僅是因?yàn)榻M織低氧，也可能是組織對代謝的適應(yīng)。

3.3 乳酸為組織提供氧化和代謝循環(huán)的底物 β2腎上腺素能受體阻斷劑可以減少乳酸生成，二氯乙酸鈉可以加強(qiáng)丙酮酸代謝能力而減少乳酸量，聯(lián)合β2腎上腺素能受體阻斷劑和二氯乙酸鈉可以造成機(jī)體的乳酸缺乏。乳酸缺乏可以造成低血壓等血流動力學(xué)障礙[6]。應(yīng)用乳酸可以逆轉(zhuǎn)β2腎上腺素能受體阻斷劑和二氯乙酸鈉造成乳酸缺乏中血流動力學(xué)障礙，就支持“乳酸可能是重要組織的代謝底物，乳酸升高可能是機(jī)體應(yīng)對能量生成減少的適應(yīng)性反應(yīng)”這一觀點(diǎn)[7]。90%以上的心臟能量是通過氧化呼吸鏈傳遞，其最佳能量代謝和收縮能力受到多種因素的影響。病理情況下，心肌可以直接利用多種底物包括脂肪酸、糖、乳酸和其他氧化底物[8-9]。正常心臟10%～90%乙酰CoA來源于脂肪酸的β氧化，10%～40%來源于糖酵解、乳酸氧化所生成的丙酮酸的氧化[8]。膿毒性休克早期心肌代謝物質(zhì)的顯著改變可能導(dǎo)致心功能不全，膿毒性休克患者心肌攝取乳酸鹽水平明顯增加，然而心肌攝取脂肪酸、糖原和酮體的量顯著減少，這種現(xiàn)象在膿毒癥死亡患者中更加明顯[10]。利用糖作為底物可以使線粒體呼吸鏈產(chǎn)生更多的ATP，這是線粒體在氧氣有限的情況下對能量代謝的一種適應(yīng)性反應(yīng)[11]。乳酸的有氧代謝為機(jī)體重要組織的氧化提供原料，也可以為糖異生提供所需的原料。NADH/NAD比值的增加和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)pH值的下降都可以引起乳酸/丙酮酸比值的增高；NADH/NAD比值可以受到其他因素的影響，而不僅是阻斷電子與氧之間的傳遞鏈。血乳酸/丙酮酸比值也可以反映氧化還原電位水平。

4 β2受體激動劑對乳酸的影響

兒茶酚胺用于糾正休克患者的低血壓，但是β2受體激動劑也可以影響機(jī)體糖類代謝。生理?xiàng)l件下，兒茶酚胺可以加強(qiáng)無氧糖酵解來產(chǎn)生ATP、促進(jìn)肝糖原分解和糖異生，并且抑制糖原的合成，高血糖和高乳酸是代謝反應(yīng)的重要標(biāo)志。腎上腺素應(yīng)用可以使健康志愿者血中乳酸升高[12]。膿毒性休克的特征是伴有胰島素抵抗、高乳酸和高需氧的代謝狀態(tài)，其會導(dǎo)致線粒體耗氧和氧自由基生成的增加。兒茶酚胺對糖代謝的影響主要通過β2腎上腺素能受體來實(shí)現(xiàn)。兒茶酚胺通過激活β2腎上腺素能受體增加cAMP的生成，促進(jìn)糖原的分解和糖酵解，而且還能激活耗能的Na+/K+泵，使ATP轉(zhuǎn)變?yōu)锳DP。ADP的升高能加強(qiáng)糖酵解使丙酮酸的產(chǎn)量增加，進(jìn)而使乳酸的生成增多[13]。有研究表明膿毒癥患者乳酸濃度的升高，在有氧情況下Na+/K+ATP酶的活化可以引起乳酸的升高[14]。骨骼肌占全身細(xì)胞干重的40%，而且99%的腎上腺素能受體是β2受體類型。

4.1 通過Na+/K+ATP酶使血乳酸增加 β2腎上腺素能受體的激活會引起血中乳酸鹽生成增多。微循環(huán)導(dǎo)管術(shù)并選擇性阻斷β2腎上腺素能受體途徑的實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了局部肌肉中的乳酸生成是通過腎上腺素激活了β2腎上腺素能受體而引起Na+/K+ATP酶活化，從而加速糖酵解來產(chǎn)生乳酸。抑制β2腎上腺素能受體可以明顯降低膿毒癥患者的肌肉乳酸濃度，這也支持β2腎上腺素能受體激活可以導(dǎo)致血乳酸濃度升高的觀點(diǎn)[15]。膿毒癥的乳酸生成過多也可以通過腎上腺素能受體影響Na+/K+ATP酶進(jìn)而使血乳酸生成增加。

4.2 兒茶酚胺、激素、乳酸間相互作用 兒茶酚胺還可以通過激素之間的相互作用來影響糖代謝如：抑制胰島素的釋放、促進(jìn)糖分解激素胰高血糖素和糖皮質(zhì)激素的釋放。應(yīng)激狀態(tài)下的高代謝狀態(tài)主要特點(diǎn)為能量消耗增加和胰島素抵抗，主要表現(xiàn)為高血糖和高乳酸血癥[16]。膿毒癥可通過糖皮質(zhì)激素和胰高血糖素的釋放以及TNF-a的生成來加劇高血糖和高乳酸血癥。

4.3 肝臟對乳酸代謝的影響 肝臟是攝取乳酸和糖異生的主要部位，膿毒癥患者高血糖主要由葡萄糖丙氨酸循環(huán)增加導(dǎo)致肝臟利用乳酸或丙氨酸的糖異生途徑加強(qiáng)。乳酸和丙酮酸是碳水化合物代謝的中心環(huán)節(jié)，丙酮酸有四種代謝途徑：①代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗幔虎谕ㄟ^轉(zhuǎn)氨基生成丙氨酸；③進(jìn)入三羧酸循環(huán)氧化磷酸化；④糖異生。肝糖原在肝臟中的存儲有限，兒茶酚胺所導(dǎo)致的高血糖早期是由于肝糖原的分解，后期主要由于肝臟的糖異生。兒茶酚胺所致的糖異生需要外周組織如骨骼肌釋放糖異生的原料—乳酸和丙氨酸，這些底物的增加會使肝臟的糖異生效率增加。

5 乳酸與預(yù)后

不管乳酸堆積由何種機(jī)制所產(chǎn)生，持續(xù)高乳酸狀態(tài)被認(rèn)為是影響患者預(yù)后的重要因素。有研究表明，膿毒癥患者初始乳酸≥4 mmol/L可以增加患者的病死率[17]。膿毒性休克患者較嚴(yán)重膿毒癥患者有較高水平的乳酸鹽[18]。乳酸鹽的升高與膿毒癥患者病死率相關(guān)，肝功能不全的患者乳酸升高可能同時(shí)伴產(chǎn)生過多和清除過少。膿毒癥休克患者出現(xiàn)急性肝功能衰竭可出現(xiàn)較高的乳酸水平，急性肝衰竭對膿毒性休克的嚴(yán)重程度有較大的影響，并提示預(yù)后較差。乳酸鹽升高膿毒性休克患者伴或不伴急性肝功能不全都提示將會有較差的預(yù)后[19-20]。Song等[21]臨床薈萃分析提示，膿毒癥患者血乳酸濃度在2～4 mmol/L，有大部分患者會進(jìn)展至全身組織的低灌注而需要進(jìn)行積極的復(fù)蘇策略[21]。

6 小結(jié)

乳酸升高主要是其生成超過代謝，陰離子間隙和pH值均不能敏感指示出乳酸中毒水平。膿毒癥的乳酸生成過多可能不僅僅是由于組織低氧，也可因?yàn)槟I上腺素能受體影響Na+/K+ATP酶進(jìn)而使血乳酸生成增加。Na+/K+ATP酶的活化不僅加速了ADP的再循環(huán)，而且還加速了糖酵解，進(jìn)而使乳酸的生成也增多。乳酸可能為許多重要的組織器官和細(xì)胞提供氧化和代謝循環(huán)的底物，從而維持ATP的產(chǎn)生及重要組織器官的能量代謝。乳酸鹽的生成能調(diào)整細(xì)胞的氧化還原電位和氧化保護(hù)；乳酸也可作為評估膿毒癥的病情及判斷預(yù)后的重要指標(biāo)；通過監(jiān)測乳酸水平也可以評估初始治療的療效，并且兒茶酚胺和肝功能也會對乳酸產(chǎn)生一定的影響，高乳酸血癥常常會出現(xiàn)代謝性酸中毒和心血管功能的障礙。

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（本文編輯：吳彬）

R446.112

C

1000-2138（2014）12-0924-04

2013-12-09

浙江省“ 十二五 ”重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)計(jì)劃資助項(xiàng)目；浙江省醫(yī)學(xué)創(chuàng)新學(xué)科資助項(xiàng)目（11-CX26）；浙江省中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科資助項(xiàng)目（2012-XK-A28）。

馬光（1987-），男，河南開封人，碩士生。現(xiàn)工作單位：河南大學(xué)附屬第一醫(yī)院。

盧中秋，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，Email：lzq640815@163.com。