孟 斌 綜述 張 敏 審校

綜述

營養(yǎng)膳食因素調(diào)節(jié)同型半胱氨酸代謝的研究進展

孟 斌1綜述 張 敏2審校

同型半胱氨酸；營養(yǎng)；維生素；類黃酮

同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是蛋氨酸(methionine, Met)代謝的中間產(chǎn)物，血漿Hcy水平的升高不僅與肝硬化、慢性腎病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、妊娠高血壓綜合征等疾病有密切關(guān)系[1-3]，而且還是心血管疾病的獨立危險因素[4]。流行病學調(diào)查和臨床研究表明，不但性別和遺傳等因素與高Hcy相關(guān)，而且營養(yǎng)膳食因素也是導致高Hcy血癥的重要原因。筆者就營養(yǎng)物質(zhì)在Hcy代謝過程中的調(diào)節(jié)作用做一綜述。

1 Hcy的代謝

Hcy為非蛋白含硫氨基酸，是Met代謝中的重要中間產(chǎn)物，Met在ATP的參與下，由蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶(methionine adenosyltransferase，MAT)催化生成S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine，SAM)，SAM在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，去甲基(-CH3)生成S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosylhomoeysteine，SAH)， SAH則進一步由S-腺苷同型半胱氨酸水解酶水解為腺苷和Hcy。體內(nèi)Hcy主要經(jīng)轉(zhuǎn)甲基或轉(zhuǎn)硫化途徑進行代謝[5]。轉(zhuǎn)甲基途徑：Hcy可以通過甲基化重新生成Met，甲基來自N5-甲基四氫葉酸或者甜菜堿。在體內(nèi)多種組織中，以N5-甲基四氫葉酸作為甲基供體，它在蛋氨酸合成酶(methionine synthase, MS)的催化下以維生素B12為輔酶，轉(zhuǎn)甲基給Hcy，重新生成Met；同時，在肝組織中，也可由甜菜堿作為甲基供體，在甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(betaine-homocysteine methyltransferase，BHMT)的作用下，Hcy接受甲基生成Mct。轉(zhuǎn)硫化途徑：Hcy在胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-beta-synthase，CBS)的催化下，以維生素B6為輔酶，與絲氨酸反應(yīng)生成胱硫醚。胱硫醚被維生素B6為輔酶的胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase，CSE)水解為半胱氨酸(cysteine, Cys)， 半胱氨酸進一步參與含硫蛋白質(zhì)和谷胱甘肽合成，或者分解成α-酮丁酸、?；撬?taurine, Tau)以及硫化氫等。研究認為，膳食補充1%Met在不產(chǎn)生其他不良反應(yīng)的條件下，可以顯著提高SAH含量，抑制轉(zhuǎn)硫化途徑中限速酶CBS活性，從而使血清Hcy水平亦顯著升高[6，7]。

2 維生素對Hcy代謝的調(diào)節(jié)作用

物質(zhì)代謝與它的輔助因子密切相關(guān)，對Hcy來說，維生素B6、B12和葉酸是Hcy代謝的重要輔助因子或輔酶。維生素B6以5-磷酸吡哆醛的形式作為輔助因子，參與Hcy轉(zhuǎn)硫化代謝。同時，B6還可以作為亞甲基四氫葉酸還原酶(methyl-entetrahydrofolate reductase，MTHFR) 的輔酶，MTHFR催化 N5，N10-甲基四氫葉酸形成N5-甲基四氫葉酸參與Hcy 再甲基化，這一過程維生素B12也作為輔因子。Hur等[9]通過對4928名(男2495名，女2433名)12～19歲人群研究表明，全谷類食物的攝入可以使該人群血清和紅細胞內(nèi)的葉酸水平升高，同時男性人群中Hcy水平降低。Scorsatto等[8]通過對93名女性隊列研究，結(jié)果表明，膳食面粉中強化葉酸能夠有效降低血漿Hcy水平。另外，一些抗氧化維生素如A、E和C的攝入減少同樣促使血漿Hcy水平升高[10]， Esfahani等[11]通過對MEDLINE 和 EMBASE上相關(guān)文獻系統(tǒng)分析后認為，攝入富含水果和蔬菜膳食的人群，血清抗氧化維生素(維生素C和β-胡蘿卜素)含量顯著升高，而Hcy水平較低。S?nmez等[12]認為維生素E與Hcy水平呈負相關(guān)，其原因主要是由于維生素E的抗氧化作用保護了葉酸的消耗，從而降低血漿Hcy水平。Yardim等[13]認為，盡管抗氧化維生素(維生素C、維生素E和維生素A/β-胡蘿卜素)與Hcy呈負相關(guān)，但是膳食補充這些維生素并不能降低血漿Hcy水平。

由上可見，血漿葉酸或維生素B12含量與Hcy呈負相關(guān)，膳食補充葉酸和維生素B12能夠有效降低禁食血漿Hcy水平。另外，雖然維生素B6是Hcy轉(zhuǎn)硫化代謝的重要輔助因子或輔酶，膳食缺乏維生素B6可以抑制CBS和CSE酶的活性，導致Hcy水平升高；但是，關(guān)于維生素B6對高Hcy血癥的影響仍有爭議，盡管有些研究者認為對腎衰竭透析患者補充維生素B6能夠預防Hcy的升高。但也有研究表明，單獨補充維生素B6可能對Hcy濃度調(diào)節(jié)作用很小，甚至沒有影響[14]。

3 甜菜堿對Hcy代謝的調(diào)節(jié)作用

甜菜堿分布于多種食物中，如魚、甜菜根、豆類等，甜菜堿也可以在肝臟和腎臟中通過膳食中的膽堿合成。作為甲基供體，甜菜堿在BHMT催化下參與Hcy再甲基化代謝。研究認為，補充6 g/d甜菜堿能夠降低嚴重高Hcy血癥[15]。另外，膳食補充甜菜堿也可以降低Hcy，估計每天需要攝入甜菜堿300～2500 mg，然而調(diào)查表明，正常膳食甜菜堿攝入量很低，不超過400～500 mg[16]。Atkinson等[17]對8名(22～36歲)男性蛋氨酸負載后,口服補充甜菜堿(500 mg/d)和進食高甜菜堿膳食(約800 mg/d)，結(jié)果表明二者均顯著降低Hcy濃度，進食高甜菜堿膳食效果更佳。甜菜堿降低Hcy的機制主要是由于一方面作為甲基供體提供甲基，另一方面甜菜堿使BHMT活性增強從而降低Hcy。雖然長期保持高甜菜堿膳食在實際操作中還是有一定局限性，但通過膳食強化補充甜菜堿是可行的。

4 脂肪及脂肪酸對Hcy代謝的調(diào)節(jié)作用

膳食脂肪是人體重要營養(yǎng)素，脂肪攝入過多加速機體動脈硬化[18]，高脂肪膳食導致的Hcy水平升高可能是其中原因之一。Bravo等[19]研究認為，機體57%熱能來自膳食脂肪，可以明顯下調(diào)其mRNA表達和降低CBS和CSE活性，從而升高血漿Hcy水平。脂肪酸結(jié)構(gòu)不同對Hcy的代謝影響亦不同。Berstad等[20]報道，飽和脂肪酸攝入量每增加12～15 g，血漿Hcy濃度提高約6%。然而Voon等[21]認為，膳食飽和脂肪酸棕櫚酸、肉豆蔻酸和單不飽和脂肪酸油酸并沒有改變?nèi)巳翰秃蠛涂崭寡獫{Hcy濃度。n-3多不飽和脂肪酸(polyanstnrated fatty acid, PUFA)認為對心血管系統(tǒng)起到積極地保護作用，膳食攝入富含n-3 PUFA的魚油可以提高組織的n-3 PUFA。流行病學調(diào)查，以及動物和細胞實驗結(jié)果也表明，n-3 PUFA與血漿Hcy水平呈負相關(guān)[22,23]。Huang[22]通過對文獻Meta分析，結(jié)果表明攝入高n-3 PUFA可以降低血漿Hcy水平。關(guān)于n-3 PUFA降低血漿Hcy機制，主要可能是n-3 PUFA一方面下調(diào)MAT mRNA的表達，另一方面上調(diào)了MTHFR mRNA和CSE mRNA的表達，從而降低血漿中Hcy水平[23]。關(guān)于n-3 PUFA對關(guān)鍵酶基因表達具體調(diào)控機制及酶活性的影響尚不清楚。

5 類黃酮對Hcy代謝的調(diào)節(jié)作用

類黃酮是一類含有酚羥基的化合物，包括黃酮醇、黃烷醇、黃酮、異黃酮、原花色素、花青素等，目前關(guān)于類黃酮對Hcy的影響仍有爭議。動物實驗結(jié)果表明，原花青素使血漿Hcy水平升高，細胞實驗同樣認為，槲皮素通過提高甲基化能力提高了細胞培養(yǎng)液中Hcy濃度。文獻[23]認為，大量攝入茶葉中綠原酸也可以升高Hcy度；但也有研究發(fā)現(xiàn)飲茶對Hcy水平?jīng)]有影響，甚至認為大量飲茶可以降低血漿中Hcy水平，以上研究結(jié)果的不一致，說明急性動物實驗茶多酚對Hcy的影響不能代表人群常規(guī)飲茶對Hcy的影響[24]。大量人群實驗結(jié)果表明，類黃酮的攝入與心血管疾病的發(fā)病呈負相關(guān)，動物實驗結(jié)果表明，膳食攝入兒茶素或槲皮素1.2～2 mg/(kg·d)能夠減緩載脂蛋白E缺乏誘導的大鼠動脈粥樣硬化的進程，且認為兒茶素通過對Hcy轉(zhuǎn)硫化途徑中CBS酶活性的影響，可以顯著降低血清Hcy水平[25]，而槲皮素作用效果不明顯。但也有細胞實驗結(jié)果表明，槲皮素可以降低氧化應(yīng)激后Hcy的水平。Zhao等[26]將含0.5%槲皮素飼料喂養(yǎng)大鼠14 d后，發(fā)現(xiàn)編碼Hcy轉(zhuǎn)甲基途徑中BHMT的Bhmt基因表達下調(diào)，而編碼轉(zhuǎn)硫化途徑中的關(guān)鍵酶CSE 的Cth基因表達上調(diào)。Meng等[27]發(fā)現(xiàn)，通過對Met負載大鼠補充不同劑量槲皮素后，大鼠血清Met、Hcy水平下降，Cys和Tau含量升高，提示槲皮素有可能通過調(diào)節(jié)Hcy轉(zhuǎn)硫化代謝途徑，減少Hcy生成而發(fā)揮防治AS的作用。

6 其他營養(yǎng)素對Hcy代謝的調(diào)節(jié)作用

微量元素鋅、硒和銅是機體必需的營養(yǎng)素，在人體核酸、蛋白質(zhì)代謝中起著重要的作用。鋅、硒和銅是BHMT、MS以及MTHFR催化功能必需的微量元素，但是關(guān)于膳食鋅、硒和銅對Hcy水平的影響，各家報道尚有爭議。Ducros等[28]研究認為，鋅缺乏使MS活性增加，N5-甲基四氫葉酸含量下降，血清Hcy水平下降；而Hong等[29]通過對老年人群補鋅后，未發(fā)現(xiàn)對Hcy水平產(chǎn)生影響。硒和銅缺乏導致機體MS活性和N5-甲基四氫葉酸含量下降，Hcy水平升高[30]。動物實驗表明，補充銅和硒后可以降低血漿Hcy水平，但是對于人群過量補充銅或硒是否可以提高MS活性并降低血漿Hcy水平，仍需要進一步證明[31]。動物實驗結(jié)果表明，補充?；撬峥赡芤种聘逪cy和高Met血癥的發(fā)展，并且抑制高脂飲食對血漿Hcy和Met水平的影響[32]。人群干預結(jié)果顯示，通過對健康中年女性(33～54歲)每天補充3 g?；撬?周，發(fā)現(xiàn)血漿Hcy濃度顯著降低，且與血漿?；撬釢舛瘸守撓嚓P(guān)[33]。關(guān)于?；撬釋cy代謝的調(diào)節(jié)機制尚不明確，有研究認為?；撬岵⒉皇峭ㄟ^改變Hcy的代謝從而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，而可能是通過干擾Met的吸收從而降低血漿Hcy和Met水平[32]。

綜上所述，補充維生素B6、維生素B12和葉酸等是降低Hcy的主要途徑，但是，對于高劑量補充B族維生素以降低Hcy，防治心腦血管疾病仍有爭議。因此，尋找更為安全有效的措施來防治高Hcy血癥具有重要意義。多不飽和脂肪酸及某些植物化學物質(zhì)在防治心血管疾病上具有積極作用，但其對Hcy代謝調(diào)節(jié)作用的具體機制及安全劑量尚不清楚。另外，膳食中其他宏量和微量營養(yǎng)素亦對Hcy的代謝產(chǎn)生錯綜復雜的影響，因此，綜合評價膳食因素與Hcy代謝關(guān)系還需要流行病學和實驗室的深入研究。

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(2013-11-11收稿 2014-02-26修回)

(責任編輯 尤偉杰)

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孟 斌，博士，講師，E-mail: mengbin-tja@aliyun.com

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