黃驍昊(綜述)，韓素萍(審校)

(江蘇省婦幼保健院婦科，南京 210036)

Lynch綜合征又稱為遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌綜合征(hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC)是一組常染色體顯性遺傳性疾病，是遺傳性大腸癌的代表，占全部大腸癌的0.3%～5.8%[1]。錯配修復(fù)基因(mismatch repair genes，MMR)的種系突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)是其分子遺傳學基礎(chǔ)。腸道的惡性腫瘤為其主要表現(xiàn)形式，其次高發(fā)的為子宮內(nèi)膜癌。近幾年，隨著子宮內(nèi)膜癌的日益高發(fā)，其遺傳性相關(guān)的子宮內(nèi)膜惡性腫瘤日益受到人們的重視。有報道顯示，子宮內(nèi)膜癌中約5%為家族遺傳性[4]。其中多數(shù)與Lynch綜合征相關(guān)，故稱為Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌。這些腫瘤的發(fā)生模式不同于常規(guī)子宮內(nèi)膜癌，常被醫(yī)師忽視，國內(nèi)相關(guān)研究較少。該文對Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的病理、診斷及治療進展進行綜述。

1 Lynch綜合征的發(fā)展歷史及研究基礎(chǔ)

1966～1967年Creighton大學醫(yī)學院的Henry T Lynch先后總結(jié)報道了8個遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌家系的發(fā)病情況，并總結(jié)出其臨床特征：惡性腫瘤部位分布廣泛、多處原發(fā)癌多見、結(jié)腸癌和子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率明顯高于普通人群，由于當時對于家族性腺瘤息肉病的認識已經(jīng)非常清楚，Lynch認為這些家族的不同于已報道的家族性腺瘤息肉病及Gardner綜合征，其大腸癌不是由于息肉發(fā)展而來[4]。Lynch將這種不同于家族性腺瘤息肉病的遺傳性癌家族稱為“癌家族綜合征”，又稱為Lynch綜合征。

1991年國際HNPCC協(xié)作組確定了Lynch綜合征診斷的Amsterdam標準，臨床上對于Lynch綜合征的認識和研究逐漸趨于規(guī)范和深入[5]。1993年芬蘭赫爾辛基大學首先提出Lynch綜合征致病位點確定在2p16～17(即MMR基因的位點)，并分析了MSI在Lynch綜合征發(fā)病中的關(guān)系[6]。

MMR的種系突變是Lynch綜合征發(fā)生的分子遺傳學基礎(chǔ)。當攜帶突變MMR的體細胞的另一個等位基因發(fā)生突變時，該細胞的錯配修復(fù)功能缺失。正常情況下，這些錯誤可以通過DNA的MMR系統(tǒng)進行校正，而DNA的MMR系統(tǒng)功能缺陷會使DNA復(fù)制時的錯誤增加，基因組DNA微衛(wèi)星序列發(fā)生延長或縮短，從而導致該細胞向腫瘤細胞轉(zhuǎn)化。Lynch綜合征的發(fā)生過程的基礎(chǔ)研究主要集中在MMR和MSI方面，MSI是Lynch綜合征的一個標志，在超過90%的腫瘤中發(fā)生[2]。Lynch綜合征的發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移過程可能有眾多MMR的下游靶基因和產(chǎn)物、細胞因子、信息傳導路成分等參與其中。目前發(fā)現(xiàn)，人類MMR基因有hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMs2、hMSH6、TGFBft2和hMLH3等，分別位于染色體2p22～p21、3p21.3、2q31～q33、7p22、2p16、3p22和14q24.3。文獻資料顯示，以hMLH1和hMSH2基因突變最為常見，hMSH6和hPMS2基因次之[3]。

Lynch綜合征根據(jù)有無腸外腫瘤分為Ⅰ型(無腸外腫瘤)和Ⅱ型(有腸外腫瘤)，Ⅰ型僅表現(xiàn)為結(jié)直腸癌；Ⅱ型除結(jié)直腸癌外，還表現(xiàn)為多樣性腸外腫瘤，常見有子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌，在某些Lynch綜合征Ⅱ型患者的家族中還有其他惡性腫瘤的發(fā)生，如輸尿管和腎盂的移行細胞癌、胃癌、小腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腦腫瘤、皮膚癌等。因此，在Lynch綜合征家族中女性患者常見的惡性腫瘤，主要表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜癌。

2 Lynch綜合征的診斷標準

Lynch綜合征的診斷標準一直存在爭議，1991年在荷蘭阿姆斯特丹制訂的標準Ⅰ為[4]：①至少3個病理證實的結(jié)直腸癌親屬；②1例為其他2例直系親屬；③兩代連續(xù)患病；④至少1例50歲前確診結(jié)直腸癌；⑤排除家族性息肉病。制訂標準后的幾年，學者普通認為標準Ⅰ過于嚴格，有相當部分結(jié)腸外腫瘤患者將被遺漏，因此1999年的阿姆斯特丹標準Ⅱ增加了HNPCC相關(guān)癌(子宮內(nèi)膜、卵巢、胃、肝膽、小腸、腎盂及輸尿管癌)[7]。2004年修訂的Bethesda指南[8]規(guī)定：①診斷結(jié)直腸癌時患者年齡<50歲；②不管年齡如何，患者同時或異時患有結(jié)直腸癌或Lynch綜合征相關(guān)性腸外腫瘤；③診斷結(jié)直腸癌時患者年齡<60歲且具有高頻MSI(MSI-H)；④結(jié)直腸癌患者有1個或多個一級親屬患有結(jié)直腸癌或Lynch綜合征相關(guān)性腸外腫瘤，其中1例患者診斷時年齡<50歲；⑤不管年齡如何，結(jié)直腸癌患者有2個或以上一級或二級親屬患有Lynch綜合征相關(guān)性腫瘤。如果滿足以上任一標準即有指征進行結(jié)直腸腫瘤的MSI分析和MMR蛋白的免疫組化法檢測。盡管如此，臨床確診的Lynch綜合征患者MMR基因突變不盡相同。最低30%，最高90%，通常引用50%。Lynch綜合征患者MMR基因突變不會100%一致的原因：①散發(fā)性Lynch綜合征瘤在3個近親中確會發(fā)生；②高外顯率突變不僅限于MMR基因；③存在其他低外顯率易患等位基因；④檢測突變方法不完善。

3 Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的臨床特點

3.1年齡 Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌患者年齡分布廣(26～87歲)，95%的患者<65歲，60%的患者<50歲，平均年齡46～49歲。散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌包括Ⅰ型(激素依賴型)和Ⅱ型(非激素依賴型)子宮內(nèi)膜癌，其發(fā)病分別較Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌患者年長6～10歲或15～20歲[9-10]。Lu等[11]報道<50歲的Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌患者約占子宮內(nèi)膜癌的9%，顯著高于無選擇性子宮內(nèi)膜癌中2.3%的比例，另有研究顯示，Lynch綜合征患者40歲前發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風險僅為2%，提示其高峰年齡段接近50歲。

3.2多部位、易患性腫瘤的發(fā)生 Vasen等[11]通過對7個國家的125例來自Lynch綜合征家族的子宮內(nèi)膜癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，61%的患者在子宮內(nèi)膜癌診斷前或之后，患有第2種原發(fā)性惡性腫瘤，多數(shù)為結(jié)直腸癌。王穎梅等[13]也報道了類似的研究結(jié)果。Obermair等[14]研究發(fā)現(xiàn)，診斷為Lynch綜合征相關(guān)性結(jié)直腸癌患者，10年內(nèi)將有約1/4的患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌。Geary等[15]研究發(fā)現(xiàn)，Lynch綜合征患者終生患子宮內(nèi)膜癌的風險為60%，患結(jié)直腸癌的風險是54%；Baglietto等[16]報道，與普通人群相比，hMSH6基因突變的女性發(fā)生結(jié)直腸癌的風險增加8倍，而發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風險增加26倍之多。

3.3組織病理學特征 Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的組織學改變具有多樣化特征，腫瘤可為彌漫性或局灶發(fā)生，既可表現(xiàn)為低級別的子宮內(nèi)膜樣癌，又可表現(xiàn)為高級別的漿液性腺癌、透明細胞癌及其他高度惡性的腫瘤，并常見低級別與高級別內(nèi)膜癌的混合形態(tài)。散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌Ⅰ型和Ⅱ型癌分別對應(yīng)于低級別和高級別的癌。有文獻對111例Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的統(tǒng)計資料結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜樣癌與非子宮內(nèi)膜樣癌的比例分別為78%與22%，后者全部為類似于Ⅱ型癌的組織類型，且發(fā)生率與散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌相近[9]。Garg等[17]對已知存在Lynch綜合征相關(guān)基因突變的子宮內(nèi)膜癌的病理特征進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其具有分化差和血管淋巴管浸潤性生長的特點。

3.4診斷方法 目前，篩查Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌與散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌的方法主要有MMR基因突變分析、MSI分析、MMR蛋白表達及hMLH1基因啟動子甲基化狀態(tài)分析。分析4種常見的MMR基因即hMLH1、hMSH2、hMSH6和hPMS2基因的胚系突變來診斷Lynch綜合征是一種可靠的檢測方法。由于MMR基因突變的異質(zhì)性，突變分析花費高、費時費力，需要專門的知情同意且預(yù)期的陽性率較低。對高?；颊咴谶M行MMR基因突變分析之前進行預(yù)篩查非常重要。預(yù)篩查方法主要有利用聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)分析腫瘤DNA的MSI、免疫組織化學法檢測4種MMR蛋白的表達情況、甲基化分析檢測hMLH1基因啟動子的甲基化狀態(tài)。

美國國家癌癥研究所推薦，利用5對引物進行聚合酶鏈反應(yīng)完成2個單核苷酸重復(fù)序列(即BAT25和BAT26)和3個雙核苷酸重復(fù)序列(即D2S123、D5S346和D17S250)的MSI分析。這5個微衛(wèi)星序列中如有2個或以上位點突變則稱為MSI-H，如果只有1個位點突變稱為低頻MSI(MSI-L)，如果這5個微衛(wèi)星序列均未突變稱為微衛(wèi)星灶穩(wěn)定。然而,并不是所有的Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌都是MSI-H，也有些MSI-H的子宮內(nèi)膜癌是散發(fā)的，即MSI分析識別Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌有一定的假陰性率和假陽性率。

利用特異性抗體通過免疫組織化學法檢測hMLH1、hMSH2、hMSH6和hPMS2蛋白的表達，能預(yù)測引起MMR蛋白表達缺失的基因突變(如無義突變、移碼突變、大的基因組片段重排等)，其敏感度較高。然而，并不是所有的MMR蛋白表達缺失都是由MMR基因突變引起，hMLH1基因啟動子的過度甲基化也可引起MMR基因表達缺失[18]。并不是所有的基因突變都會引起MMR蛋白表達缺失，因此，對免疫組織化學法檢測結(jié)果的解釋要十分小心。MMR蛋白的表達只能用來篩選Lynch綜合征，并不是一個診斷性檢驗。

另外，臨床病史、患者年齡、腫瘤形態(tài)學、解剖學位置以及腫瘤的組織學類型均有助于診斷Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌。因此建議，對于根據(jù)臨床病理特征懷疑為Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜患者或符合2004年修訂的Bethesda指南的患者，建議先行MSI分析或MMR蛋白免疫組織化學檢測進行預(yù)篩查，根據(jù)這些結(jié)果再決定是否需要或選擇性進行MMR基因突變分析和MMR基因的啟動子甲基化狀態(tài)分析，以便及早診斷Lynch綜合征家族[19]。

3.5Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的治療 由于Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌相比于常見的散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌在激素受體上的不同機制，孕激素不適用于此類患者，因此其治療主要依據(jù)腫瘤的組織學類型與分期，采取相應(yīng)的分期手術(shù)，Ⅱ期以上可結(jié)合腫瘤分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或脈管內(nèi)瘤栓考慮加放化療。對子宮體下段癌應(yīng)考慮手術(shù)加淋巴結(jié)清掃術(shù)。

幾乎所有的子宮內(nèi)膜癌患者都需要手術(shù)治療，特別適合于Ⅰ、Ⅱ期患者。通過手術(shù)探查和病理檢查，可明確組織學分類、組織學分級、估計腫瘤的擴散范圍，以評價患者是否適合行大范圍的腹部手術(shù)。Marzide等[20]研究了595類子宮內(nèi)膜癌患者，子宮切除的存活率較單純放療提高了15%～25%。早期手術(shù)失敗的常見原因是陰道旁和陰道殘端復(fù)發(fā)[21]。放射治療是對有手術(shù)禁忌患者的主要治療方法，其療效滿意。術(shù)前或術(shù)后放療是手術(shù)的主要輔助治療。單純放療失敗的常見原因是宮腔內(nèi)殘存的腫瘤。

4 Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌診治中有爭議的問題

4.1臨床婦科對篩查HNPCC家族女性患者的爭議 子宮內(nèi)膜癌是HNPCC家族的結(jié)腸外的第二易發(fā)癌，因此對于女性患者而言，HNPCC國際合作組織建議從30～35歲開始，每1～2年作經(jīng)陰道的子宮及其附件超聲檢查，以期早期發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌變和癌前病變，但是近來的報道認為HNPCC家族與正常人群中患子宮內(nèi)膜癌患者的生存時間是大致相仿的，定期的婦科篩查并沒有使HNPCC家族的患者獲益[22-23]。因此是否需要進行這樣的篩查還沒有定論。另有報道認為沒有證據(jù)證明對于HNPCC家族結(jié)腸外其他部位腫瘤(胃、卵巢、小腸、尿道、胰腺和膽道等)的定期篩查會使這些患者獲益[24]。

4.2Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的形態(tài)學特征 采用免疫組織化學法綜合考慮患者年齡、家族史及形態(tài)學特征可大大提高篩查的陽性比例。50歲之前Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌人群中MMR蛋白缺失的陽性率為30%，50歲之后達63%，高于無選擇性子宮內(nèi)膜癌人群的12%～21%[25]。腫瘤的特殊形態(tài)學特征包括腫瘤周圍淋巴細胞浸潤、浸潤腫瘤的淋巴細胞核分裂象t>40/10 HPF、腫瘤的異質(zhì)性及子宮下段內(nèi)膜癌。研究顯示，約42%的Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌患者具有上述4種表現(xiàn)之一[9]。然而，對Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的形態(tài)學特征還沒有統(tǒng)一的結(jié)論，也不具有特異性，因此部分學者認為應(yīng)對所有子宮內(nèi)膜癌病例進行篩查。

4.3預(yù)防性手術(shù)的爭議 多數(shù)學者認為，考慮到我國目前子宮內(nèi)膜癌患者的基數(shù)量多，且缺乏直接有效的Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌篩查手段，因此建議在合適人群中可預(yù)防性行子宮全切除和雙側(cè)附件切除術(shù)，使之能夠有效預(yù)防Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生[26]。Schmeler等[27]對315例Lynch綜合征相關(guān)的胚系基因突變患者進行了近10年的隨訪，其中61例預(yù)防性行子宮全切除術(shù)和47例預(yù)防性行雙側(cè)附件切除術(shù)患者中無子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和原發(fā)性腹膜癌的發(fā)生；而在Lynch綜合征相關(guān)基因突變陽性而未行預(yù)防性手術(shù)的對照組中發(fā)生子宮內(nèi)膜癌者占33%，發(fā)生卵巢癌者占5%。說明預(yù)防性行子宮全切除和雙側(cè)附件切除術(shù)是預(yù)防Lynch綜合征患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的有效手段。鑒于婦科腫瘤的平均發(fā)病年齡和社會因素，Lindor等[19]認為，年齡>35歲的Lynch綜合征患者，如已完成生育或不再需要生育，在告知患者預(yù)防性手術(shù)的風險、收益及局限性并取得知情同意后，預(yù)防性行子宮全切除和雙側(cè)附件切除術(shù)是合理的選擇。但是，預(yù)防性手術(shù)在我國的開展，顯然要建立在患者對此類疾病的認識、對生活質(zhì)量的需求之上，不少偏遠、醫(yī)療衛(wèi)生環(huán)境較差的地區(qū)，健康意識較薄弱的人群，往往失去了規(guī)范處理、篩查Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的機會。

由于Lynch綜合征患者首發(fā)腫瘤的部分多數(shù)是在結(jié)腸部位，對于新診斷的Lynch綜合征結(jié)直腸癌患者，外科醫(yī)師常規(guī)行全結(jié)腸切除或結(jié)腸直腸切除。對于女性Lynch綜合征首發(fā)為大腸以外器官惡性腫瘤的患者，有學者認為可以建議患者在做腹腔或盆腔內(nèi)腫瘤的同時行預(yù)防性全結(jié)腸切除，盡管此時的大腸是正常的[28]。這一治療目前仍存有一定的爭議。對于攜帶突變基因沒有發(fā)病的患者，建議嚴格地定期隨訪，如果可能建議患者接受化學預(yù)防藥物治療。是否做預(yù)防性手術(shù)應(yīng)該根據(jù)患者本人的意愿[29]。

5 小 結(jié)

Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的患者，其診斷及治療在目前婦產(chǎn)科醫(yī)師中仍沒有得到很好的重視，尚不能很好地識別以子宮內(nèi)膜癌為主要表現(xiàn)的Lynch綜合征家族，已有學者明確提出，HNPCC家族女性成員，腸外的惡性腫瘤主要以子宮內(nèi)膜癌為主，其次是卵巢癌。在某些地區(qū)，最終發(fā)生婦科腫瘤特別是子宮內(nèi)膜癌的風險等同甚至超過發(fā)生結(jié)直腸癌的風險，因此，應(yīng)充分加強對該疾病的認識及發(fā)現(xiàn)，及早干預(yù)，降低Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率和病死率。

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