亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的診治進(jìn)展

        2014-03-08 09:18:31黃驍昊綜述韓素萍審校
        醫(yī)學(xué)綜述 2014年12期
        關(guān)鍵詞:基因突變預(yù)防性家族

        黃驍昊(綜述),韓素萍(審校)

        (江蘇省婦幼保健院婦科,南京 210036)

        Lynch綜合征又稱為遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌綜合征(hereditary non-polyposis colorectal cancer,HNPCC)是一組常染色體顯性遺傳性疾病,是遺傳性大腸癌的代表,占全部大腸癌的0.3%~5.8%[1]。錯(cuò)配修復(fù)基因(mismatch repair genes,MMR)的種系突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability,MSI)是其分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)。腸道的惡性腫瘤為其主要表現(xiàn)形式,其次高發(fā)的為子宮內(nèi)膜癌。近幾年,隨著子宮內(nèi)膜癌的日益高發(fā),其遺傳性相關(guān)的子宮內(nèi)膜惡性腫瘤日益受到人們的重視。有報(bào)道顯示,子宮內(nèi)膜癌中約5%為家族遺傳性[4]。其中多數(shù)與Lynch綜合征相關(guān),故稱為L(zhǎng)ynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌。這些腫瘤的發(fā)生模式不同于常規(guī)子宮內(nèi)膜癌,常被醫(yī)師忽視,國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少。該文對(duì)Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的病理、診斷及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

        1 Lynch綜合征的發(fā)展歷史及研究基礎(chǔ)

        1966~1967年Creighton大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Henry T Lynch先后總結(jié)報(bào)道了8個(gè)遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌家系的發(fā)病情況,并總結(jié)出其臨床特征:惡性腫瘤部位分布廣泛、多處原發(fā)癌多見(jiàn)、結(jié)腸癌和子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率明顯高于普通人群,由于當(dāng)時(shí)對(duì)于家族性腺瘤息肉病的認(rèn)識(shí)已經(jīng)非常清楚,Lynch認(rèn)為這些家族的不同于已報(bào)道的家族性腺瘤息肉病及Gardner綜合征,其大腸癌不是由于息肉發(fā)展而來(lái)[4]。Lynch將這種不同于家族性腺瘤息肉病的遺傳性癌家族稱為“癌家族綜合征”,又稱為L(zhǎng)ynch綜合征。

        1991年國(guó)際HNPCC協(xié)作組確定了Lynch綜合征診斷的Amsterdam標(biāo)準(zhǔn),臨床上對(duì)于Lynch綜合征的認(rèn)識(shí)和研究逐漸趨于規(guī)范和深入[5]。1993年芬蘭赫爾辛基大學(xué)首先提出Lynch綜合征致病位點(diǎn)確定在2p16~17(即MMR基因的位點(diǎn)),并分析了MSI在Lynch綜合征發(fā)病中的關(guān)系[6]。

        MMR的種系突變是Lynch綜合征發(fā)生的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)。當(dāng)攜帶突變MMR的體細(xì)胞的另一個(gè)等位基因發(fā)生突變時(shí),該細(xì)胞的錯(cuò)配修復(fù)功能缺失。正常情況下,這些錯(cuò)誤可以通過(guò)DNA的MMR系統(tǒng)進(jìn)行校正,而DNA的MMR系統(tǒng)功能缺陷會(huì)使DNA復(fù)制時(shí)的錯(cuò)誤增加,基因組DNA微衛(wèi)星序列發(fā)生延長(zhǎng)或縮短,從而導(dǎo)致該細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化。Lynch綜合征的發(fā)生過(guò)程的基礎(chǔ)研究主要集中在MMR和MSI方面,MSI是Lynch綜合征的一個(gè)標(biāo)志,在超過(guò)90%的腫瘤中發(fā)生[2]。Lynch綜合征的發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移過(guò)程可能有眾多MMR的下游靶基因和產(chǎn)物、細(xì)胞因子、信息傳導(dǎo)路成分等參與其中。目前發(fā)現(xiàn),人類MMR基因有hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMs2、hMSH6、TGFBft2和hMLH3等,分別位于染色體2p22~p21、3p21.3、2q31~q33、7p22、2p16、3p22和14q24.3。文獻(xiàn)資料顯示,以hMLH1和hMSH2基因突變最為常見(jiàn),hMSH6和hPMS2基因次之[3]。

        Lynch綜合征根據(jù)有無(wú)腸外腫瘤分為Ⅰ型(無(wú)腸外腫瘤)和Ⅱ型(有腸外腫瘤),Ⅰ型僅表現(xiàn)為結(jié)直腸癌;Ⅱ型除結(jié)直腸癌外,還表現(xiàn)為多樣性腸外腫瘤,常見(jiàn)有子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌,在某些Lynch綜合征Ⅱ型患者的家族中還有其他惡性腫瘤的發(fā)生,如輸尿管和腎盂的移行細(xì)胞癌、胃癌、小腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腦腫瘤、皮膚癌等。因此,在Lynch綜合征家族中女性患者常見(jiàn)的惡性腫瘤,主要表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜癌。

        2 Lynch綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)

        Lynch綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)一直存在爭(zhēng)議,1991年在荷蘭阿姆斯特丹制訂的標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ為[4]:①至少3個(gè)病理證實(shí)的結(jié)直腸癌親屬;②1例為其他2例直系親屬;③兩代連續(xù)患??;④至少1例50歲前確診結(jié)直腸癌;⑤排除家族性息肉病。制訂標(biāo)準(zhǔn)后的幾年,學(xué)者普通認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ過(guò)于嚴(yán)格,有相當(dāng)部分結(jié)腸外腫瘤患者將被遺漏,因此1999年的阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ增加了HNPCC相關(guān)癌(子宮內(nèi)膜、卵巢、胃、肝膽、小腸、腎盂及輸尿管癌)[7]。2004年修訂的Bethesda指南[8]規(guī)定:①診斷結(jié)直腸癌時(shí)患者年齡<50歲;②不管年齡如何,患者同時(shí)或異時(shí)患有結(jié)直腸癌或Lynch綜合征相關(guān)性腸外腫瘤;③診斷結(jié)直腸癌時(shí)患者年齡<60歲且具有高頻MSI(MSI-H);④結(jié)直腸癌患者有1個(gè)或多個(gè)一級(jí)親屬患有結(jié)直腸癌或Lynch綜合征相關(guān)性腸外腫瘤,其中1例患者診斷時(shí)年齡<50歲;⑤不管年齡如何,結(jié)直腸癌患者有2個(gè)或以上一級(jí)或二級(jí)親屬患有Lynch綜合征相關(guān)性腫瘤。如果滿足以上任一標(biāo)準(zhǔn)即有指征進(jìn)行結(jié)直腸腫瘤的MSI分析和MMR蛋白的免疫組化法檢測(cè)。盡管如此,臨床確診的Lynch綜合征患者M(jìn)MR基因突變不盡相同。最低30%,最高90%,通常引用50%。Lynch綜合征患者M(jìn)MR基因突變不會(huì)100%一致的原因:①散發(fā)性Lynch綜合征瘤在3個(gè)近親中確會(huì)發(fā)生;②高外顯率突變不僅限于MMR基因;③存在其他低外顯率易患等位基因;④檢測(cè)突變方法不完善。

        3 Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的臨床特點(diǎn)

        3.1年齡 Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌患者年齡分布廣(26~87歲),95%的患者<65歲,60%的患者<50歲,平均年齡46~49歲。散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌包括Ⅰ型(激素依賴型)和Ⅱ型(非激素依賴型)子宮內(nèi)膜癌,其發(fā)病分別較Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌患者年長(zhǎng)6~10歲或15~20歲[9-10]。Lu等[11]報(bào)道<50歲的Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌患者約占子宮內(nèi)膜癌的9%,顯著高于無(wú)選擇性子宮內(nèi)膜癌中2.3%的比例,另有研究顯示,Lynch綜合征患者40歲前發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)僅為2%,提示其高峰年齡段接近50歲。

        3.2多部位、易患性腫瘤的發(fā)生 Vasen等[11]通過(guò)對(duì)7個(gè)國(guó)家的125例來(lái)自Lynch綜合征家族的子宮內(nèi)膜癌患者的研究發(fā)現(xiàn),61%的患者在子宮內(nèi)膜癌診斷前或之后,患有第2種原發(fā)性惡性腫瘤,多數(shù)為結(jié)直腸癌。王穎梅等[13]也報(bào)道了類似的研究結(jié)果。Obermair等[14]研究發(fā)現(xiàn),診斷為L(zhǎng)ynch綜合征相關(guān)性結(jié)直腸癌患者,10年內(nèi)將有約1/4的患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌。Geary等[15]研究發(fā)現(xiàn),Lynch綜合征患者終生患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)為60%,患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)是54%;Baglietto等[16]報(bào)道,與普通人群相比,hMSH6基因突變的女性發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加8倍,而發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加26倍之多。

        3.3組織病理學(xué)特征 Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的組織學(xué)改變具有多樣化特征,腫瘤可為彌漫性或局灶發(fā)生,既可表現(xiàn)為低級(jí)別的子宮內(nèi)膜樣癌,又可表現(xiàn)為高級(jí)別的漿液性腺癌、透明細(xì)胞癌及其他高度惡性的腫瘤,并常見(jiàn)低級(jí)別與高級(jí)別內(nèi)膜癌的混合形態(tài)。散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌Ⅰ型和Ⅱ型癌分別對(duì)應(yīng)于低級(jí)別和高級(jí)別的癌。有文獻(xiàn)對(duì)111例Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的統(tǒng)計(jì)資料結(jié)果顯示,子宮內(nèi)膜樣癌與非子宮內(nèi)膜樣癌的比例分別為78%與22%,后者全部為類似于Ⅱ型癌的組織類型,且發(fā)生率與散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌相近[9]。Garg等[17]對(duì)已知存在Lynch綜合征相關(guān)基因突變的子宮內(nèi)膜癌的病理特征進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn),其具有分化差和血管淋巴管浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的特點(diǎn)。

        3.4診斷方法 目前,篩查L(zhǎng)ynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌與散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌的方法主要有MMR基因突變分析、MSI分析、MMR蛋白表達(dá)及hMLH1基因啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)分析。分析4種常見(jiàn)的MMR基因即hMLH1、hMSH2、hMSH6和hPMS2基因的胚系突變來(lái)診斷Lynch綜合征是一種可靠的檢測(cè)方法。由于MMR基因突變的異質(zhì)性,突變分析花費(fèi)高、費(fèi)時(shí)費(fèi)力,需要專門的知情同意且預(yù)期的陽(yáng)性率較低。對(duì)高?;颊咴谶M(jìn)行MMR基因突變分析之前進(jìn)行預(yù)篩查非常重要。預(yù)篩查方法主要有利用聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)分析腫瘤DNA的MSI、免疫組織化學(xué)法檢測(cè)4種MMR蛋白的表達(dá)情況、甲基化分析檢測(cè)hMLH1基因啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)。

        美國(guó)國(guó)家癌癥研究所推薦,利用5對(duì)引物進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)完成2個(gè)單核苷酸重復(fù)序列(即BAT25和BAT26)和3個(gè)雙核苷酸重復(fù)序列(即D2S123、D5S346和D17S250)的MSI分析。這5個(gè)微衛(wèi)星序列中如有2個(gè)或以上位點(diǎn)突變則稱為MSI-H,如果只有1個(gè)位點(diǎn)突變稱為低頻MSI(MSI-L),如果這5個(gè)微衛(wèi)星序列均未突變稱為微衛(wèi)星灶穩(wěn)定。然而,并不是所有的Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌都是MSI-H,也有些MSI-H的子宮內(nèi)膜癌是散發(fā)的,即MSI分析識(shí)別Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌有一定的假陰性率和假陽(yáng)性率。

        利用特異性抗體通過(guò)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)hMLH1、hMSH2、hMSH6和hPMS2蛋白的表達(dá),能預(yù)測(cè)引起MMR蛋白表達(dá)缺失的基因突變(如無(wú)義突變、移碼突變、大的基因組片段重排等),其敏感度較高。然而,并不是所有的MMR蛋白表達(dá)缺失都是由MMR基因突變引起,hMLH1基因啟動(dòng)子的過(guò)度甲基化也可引起MMR基因表達(dá)缺失[18]。并不是所有的基因突變都會(huì)引起MMR蛋白表達(dá)缺失,因此,對(duì)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)結(jié)果的解釋要十分小心。MMR蛋白的表達(dá)只能用來(lái)篩選Lynch綜合征,并不是一個(gè)診斷性檢驗(yàn)。

        另外,臨床病史、患者年齡、腫瘤形態(tài)學(xué)、解剖學(xué)位置以及腫瘤的組織學(xué)類型均有助于診斷Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌。因此建議,對(duì)于根據(jù)臨床病理特征懷疑為L(zhǎng)ynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜患者或符合2004年修訂的Bethesda指南的患者,建議先行MSI分析或MMR蛋白免疫組織化學(xué)檢測(cè)進(jìn)行預(yù)篩查,根據(jù)這些結(jié)果再?zèng)Q定是否需要或選擇性進(jìn)行MMR基因突變分析和MMR基因的啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)分析,以便及早診斷Lynch綜合征家族[19]。

        3.5Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的治療 由于Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌相比于常見(jiàn)的散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌在激素受體上的不同機(jī)制,孕激素不適用于此類患者,因此其治療主要依據(jù)腫瘤的組織學(xué)類型與分期,采取相應(yīng)的分期手術(shù),Ⅱ期以上可結(jié)合腫瘤分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或脈管內(nèi)瘤栓考慮加放化療。對(duì)子宮體下段癌應(yīng)考慮手術(shù)加淋巴結(jié)清掃術(shù)。

        幾乎所有的子宮內(nèi)膜癌患者都需要手術(shù)治療,特別適合于Ⅰ、Ⅱ期患者。通過(guò)手術(shù)探查和病理檢查,可明確組織學(xué)分類、組織學(xué)分級(jí)、估計(jì)腫瘤的擴(kuò)散范圍,以評(píng)價(jià)患者是否適合行大范圍的腹部手術(shù)。Marzide等[20]研究了595類子宮內(nèi)膜癌患者,子宮切除的存活率較單純放療提高了15%~25%。早期手術(shù)失敗的常見(jiàn)原因是陰道旁和陰道殘端復(fù)發(fā)[21]。放射治療是對(duì)有手術(shù)禁忌患者的主要治療方法,其療效滿意。術(shù)前或術(shù)后放療是手術(shù)的主要輔助治療。單純放療失敗的常見(jiàn)原因是宮腔內(nèi)殘存的腫瘤。

        4 Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌診治中有爭(zhēng)議的問(wèn)題

        4.1臨床婦科對(duì)篩查HNPCC家族女性患者的爭(zhēng)議 子宮內(nèi)膜癌是HNPCC家族的結(jié)腸外的第二易發(fā)癌,因此對(duì)于女性患者而言,HNPCC國(guó)際合作組織建議從30~35歲開(kāi)始,每1~2年作經(jīng)陰道的子宮及其附件超聲檢查,以期早期發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌變和癌前病變,但是近來(lái)的報(bào)道認(rèn)為HNPCC家族與正常人群中患子宮內(nèi)膜癌患者的生存時(shí)間是大致相仿的,定期的婦科篩查并沒(méi)有使HNPCC家族的患者獲益[22-23]。因此是否需要進(jìn)行這樣的篩查還沒(méi)有定論。另有報(bào)道認(rèn)為沒(méi)有證據(jù)證明對(duì)于HNPCC家族結(jié)腸外其他部位腫瘤(胃、卵巢、小腸、尿道、胰腺和膽道等)的定期篩查會(huì)使這些患者獲益[24]。

        4.2Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的形態(tài)學(xué)特征 采用免疫組織化學(xué)法綜合考慮患者年齡、家族史及形態(tài)學(xué)特征可大大提高篩查的陽(yáng)性比例。50歲之前Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌人群中MMR蛋白缺失的陽(yáng)性率為30%,50歲之后達(dá)63%,高于無(wú)選擇性子宮內(nèi)膜癌人群的12%~21%[25]。腫瘤的特殊形態(tài)學(xué)特征包括腫瘤周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、浸潤(rùn)腫瘤的淋巴細(xì)胞核分裂象t>40/10 HPF、腫瘤的異質(zhì)性及子宮下段內(nèi)膜癌。研究顯示,約42%的Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌患者具有上述4種表現(xiàn)之一[9]。然而,對(duì)Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的形態(tài)學(xué)特征還沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)論,也不具有特異性,因此部分學(xué)者認(rèn)為應(yīng)對(duì)所有子宮內(nèi)膜癌病例進(jìn)行篩查。

        4.3預(yù)防性手術(shù)的爭(zhēng)議 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,考慮到我國(guó)目前子宮內(nèi)膜癌患者的基數(shù)量多,且缺乏直接有效的Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌篩查手段,因此建議在合適人群中可預(yù)防性行子宮全切除和雙側(cè)附件切除術(shù),使之能夠有效預(yù)防Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生[26]。Schmeler等[27]對(duì)315例Lynch綜合征相關(guān)的胚系基因突變患者進(jìn)行了近10年的隨訪,其中61例預(yù)防性行子宮全切除術(shù)和47例預(yù)防性行雙側(cè)附件切除術(shù)患者中無(wú)子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和原發(fā)性腹膜癌的發(fā)生;而在Lynch綜合征相關(guān)基因突變陽(yáng)性而未行預(yù)防性手術(shù)的對(duì)照組中發(fā)生子宮內(nèi)膜癌者占33%,發(fā)生卵巢癌者占5%。說(shuō)明預(yù)防性行子宮全切除和雙側(cè)附件切除術(shù)是預(yù)防Lynch綜合征患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的有效手段。鑒于婦科腫瘤的平均發(fā)病年齡和社會(huì)因素,Lindor等[19]認(rèn)為,年齡>35歲的Lynch綜合征患者,如已完成生育或不再需要生育,在告知患者預(yù)防性手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)、收益及局限性并取得知情同意后,預(yù)防性行子宮全切除和雙側(cè)附件切除術(shù)是合理的選擇。但是,預(yù)防性手術(shù)在我國(guó)的開(kāi)展,顯然要建立在患者對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)、對(duì)生活質(zhì)量的需求之上,不少偏遠(yuǎn)、醫(yī)療衛(wèi)生環(huán)境較差的地區(qū),健康意識(shí)較薄弱的人群,往往失去了規(guī)范處理、篩查L(zhǎng)ynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的機(jī)會(huì)。

        由于Lynch綜合征患者首發(fā)腫瘤的部分多數(shù)是在結(jié)腸部位,對(duì)于新診斷的Lynch綜合征結(jié)直腸癌患者,外科醫(yī)師常規(guī)行全結(jié)腸切除或結(jié)腸直腸切除。對(duì)于女性Lynch綜合征首發(fā)為大腸以外器官惡性腫瘤的患者,有學(xué)者認(rèn)為可以建議患者在做腹腔或盆腔內(nèi)腫瘤的同時(shí)行預(yù)防性全結(jié)腸切除,盡管此時(shí)的大腸是正常的[28]。這一治療目前仍存有一定的爭(zhēng)議。對(duì)于攜帶突變基因沒(méi)有發(fā)病的患者,建議嚴(yán)格地定期隨訪,如果可能建議患者接受化學(xué)預(yù)防藥物治療。是否做預(yù)防性手術(shù)應(yīng)該根據(jù)患者本人的意愿[29]。

        5 小 結(jié)

        Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的患者,其診斷及治療在目前婦產(chǎn)科醫(yī)師中仍沒(méi)有得到很好的重視,尚不能很好地識(shí)別以子宮內(nèi)膜癌為主要表現(xiàn)的Lynch綜合征家族,已有學(xué)者明確提出,HNPCC家族女性成員,腸外的惡性腫瘤主要以子宮內(nèi)膜癌為主,其次是卵巢癌。在某些地區(qū),最終發(fā)生婦科腫瘤特別是子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)等同甚至超過(guò)發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn),因此,應(yīng)充分加強(qiáng)對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)及發(fā)現(xiàn),及早干預(yù),降低Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率和病死率。

        [1] de la chapelle A.The incidence of Lynch syndrome[J].Fam Cancer,2005,4(3):233-237.

        [2] Huang RL,Chao CF,Ding DC,etal.Multiple epithelial and nonepithelial tumors in hereditary nonpolyposis colorectal cancer:characterization of germline and somatic mutations of the MSH2 gene and heterogeneity of replication error phenotypes[J].Cancer Genet Cytogenet,2004,153(2):108-114.

        [3] van Lier MG,Wagner A,van Leerdam ME,etal.A review on the molecular diagnostics of Lynch syndrome:a central role for the pathology laboratory[J].J Cell Mol Med,2010,14(1/2):181-197.

        [4] Merg A,Lynch HT,Lynch JF,etal.Hereditary colorectal cancer-part Ⅱ[J].Curr Probl Surg,2005,42(5):267-333.

        [5] Vasen HF,Mecklin JP,Khan PM,etal.The International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer(ICG-HNPCC)[J].Dis Colon Rectum,1991,34(5):424-425.

        [6] Peltom?ki P,Lothe RA,Aaltonen LA,etal.Microsatellite instability is associated with tumors that characterize the hereditary non-polyposis colorectal carcinoma syndrome[J].Cancer Res,1993,53(24):5853-5855.

        [7] Vasen HF,Watson P,Mecklin JP,etal.New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer(HNPCC,Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative Group on HNPCC[J].Gastroenterology,1999,116(6):1453-1456.

        [8] Umar A,Boland CR,Terdiman JP,etal.Revised bethesda guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer(Lynch syndrome) and microsatellite instability[J].J Natl Cancer Inst,2004,96(4):261-268.

        [9] Ryan P,Mulligan AM,Aronson M,etal.Comparison of clinical schemas and morphologic features in predicting Lynch syndrome in mutation-positive patients with endometrial cancer encountered in the context of familial gastrointestinal cancer registries[J].Cancer,2012,118(3):681-688.

        [10] Bonadona V,Boma?ti B,Olschwang S,etal.Cancer risks associated with germline mutations in MLH1,MSH2,and MSH6 genes in Lynch syndrome[J].JAMA,2011,305(22):2304-2310.

        [11] Vasen HF,Blanco I,Aktan-Collan K,etal.Revised guidelines for the clinical management of Lynch syndrome(HNPCC):recommendations by a group of European experts[J].Gut,2013,62(6):812-823.

        [12] Crispens MA.Endometrial and ovarian cancer in lynch syndrome[J].Clin Colon Rectal Surg,2012,25(2):97-102.

        [13] 王穎梅,朱艷賓,薛鳳霞,等.遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的臨床病理特征[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2008,43(4):286-289.

        [14] Obermair A,Youlden DR,Young JP,etal.Risk of endometrial cancer for women diagnosed with HNPCC-related colorectal carcinoma[J].Int J Cancer,2010,127(11):2678-2684.

        [15] Geary J,Sasieni P,Houlston R,etal.Gene-related cancer spectrum in families with hereditary non-polyposis colorectal cancer(HNPCC)[J].Fam Cancer,2008,7(2):163-172.

        [16] Baglietto L,Lindor NM,Dowty JG,etal.Risks of Lynch syndrome cancers for MSH6 mutation carriers[J].J Natl Cancer Inst,2010,102(3):193-201.

        [17] Garg K,Leitao MM Jr,Kauff ND,etal.Selection of endometrial carcinomas for DNA mismatch repair protein immunohistochemistry using patient age and tumor morphology enhances detection of mismatch repair abnormalities[J].Am J Surg Pathol,2009,33(6):925-933.

        [18] Buttin BM,Powell MA,Mutch DG,etal.Increased risk for hereditary nonpolyposis colorectal cancer-associated synchronous and metachronous malignancies in patients with microsatellite instability-positive endometrial carcinoma lacking MLH1 promoter methylation[J].Clin Cancer Res,2004,10(2):481-490.

        [19] Lindor NM,Petersen GM,Hadley DW,etal.Recommendations for the care of individuals with an inherited predisposition to Lynch syndrome:a systematic review[J].JAMA,2006,296(12):1507-1517.

        [20] Marzide P,Atlante G,Pozzi M,etal.426 cases of stage Ⅰ endometrial carcinoma:a clinicopathological analysis[J].Gynecol Oncol,1989,32(3):278-281.

        [21] 湯春生,李繼俊.婦科腫瘤手術(shù)學(xué)[M].沈陽(yáng):遼寧教育出版社,1999:466-480.

        [22] Rial NS,Zell JA,Cohen AM,etal.Clinical end points for developing pharmaceuticals to manage patients with a sporadic or genetic risk of colorectal cancer[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2012,6(4):507-517.

        [23] Haghighi MM,Vahedi M,Mohebbi SR,etal.Comparison of survival between patients with hereditary non polyposis colorectal cancer(HNPCC) and sporadic colorectal cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev,2009,10(2):209-212.

        [24] Mecklin JP,Aarnio M,L??r? E,etal.Development of colorectal tumors in colonoscopic surveillance in Lynch syndrome[J].Gastroenterology,2007,133(4):1093-1098.

        [25] Backes FJ,Leon ME,Ivanov I,etal.Prospective evaluation of DNA mismatch repair protein expression in primary endometrial cancer[J].Gynecol Oncol,2009,114(3):486-490.

        [26] Zikán M.Risk-reducing surgery in women at hereditary risk of gynaecological cancer[J].Ceska Gynekol,2011,76:216-221.

        [27] Schmeler KM,Lynch HT,Chen LM,etal.Prophylactic surgery to reduce the risk of gynecologic cancers in the Lynch syndrome[J].N Engl J Med,2006,354(3):261-269.

        [28] Mishra N,Hall J.Identification of patients at risk for hereditary colorectal cancer[J].Clin Colon Rectal Surg,2012,25(2):67-82.

        [29] Scaife CL,Rodriguez-Bigas MA.Lynch syndrome:implications for the surgeon[J].Clin Colorectal Cancer,2003,3(2):93-98.

        猜你喜歡
        基因突變預(yù)防性家族
        大狗,小狗——基因突變解釋體型大小
        管家基因突變導(dǎo)致面部特異性出生缺陷的原因
        HK家族崛起
        《小偷家族》
        電影(2019年3期)2019-04-04 11:57:18
        基因突變的“新物種”
        皿字家族
        家族中的十大至尊寶
        2015款奔馳R400車預(yù)防性安全系統(tǒng)故障
        微表處在瀝青路面預(yù)防性養(yǎng)護(hù)中的應(yīng)用
        館藏唐卡保管與預(yù)防性保護(hù)
        西藏科技(2015年1期)2015-09-26 12:09:22
        91人妻人人做人人爽九色| 亚洲尺码电影av久久| 精品少妇一区二区av免费观看| 东京热久久综合久久88| 丰满少妇愉情中文字幕18禁片| 亚洲欧洲AV综合色无码| 亚洲永久免费中文字幕| 久久99国产精品久久99| 日日噜噜夜夜爽爽| 99免费视频精品| 中文字幕亚洲在线第一页| 国内女人喷潮完整视频| 国内精品视频一区二区三区| 免费人成视频网站在线观看不卡| 免费看黄片的视频在线观看| 国产精品人妻一码二码| 精品人妻无码视频中文字幕一区二区三区| 中文字幕亚洲区第一页| 亚洲国产成人久久精品一区| 女女互揉吃奶揉到高潮视频| 香蕉色香蕉在线视频| 亚洲天堂av另类在线播放| 黄色av一区二区在线观看| 性生交大全免费看| 北条麻妃毛片在线视频| 按摩女内射少妇一二三区| 操风骚人妻沉沦中文字幕| 国产午夜伦鲁鲁| 最新国产乱视频伦在线| 一区二区三区在线观看视频免费| 白浆国产精品一区二区| 亚洲日韩av无码中文字幕美国| 久久精品国产亚洲Av无码偷窍| 国产影片免费一级内射| 国产欧美性成人精品午夜| 久久99精品久久久久久| 国产毛片三区二区一区| 成人日韩精品人妻久久一区| 一区二区三区国产亚洲网站| 国产精品亚洲综合色区韩国| 日韩人妻久久中文字幕|