謝永果(綜述)，張炳東(審校)

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，南寧 530021)

體外循環(huán)中腦損傷涉及很多因素，這些因素并非孤立，而是相互作用、相互影響的。體外循環(huán)中腦損傷的機(jī)制尚未明確，臨床工作中如何預(yù)防、診斷、治療體外循環(huán)腦損傷至今仍是熱點(diǎn)和難點(diǎn)問題。目前國(guó)際上對(duì)體外循環(huán)中高血糖對(duì)腦損傷的影響雖未達(dá)成共識(shí)，但有研究表明體外循環(huán)中高血糖加重缺血性腦損傷[1]。該文通過探討體外循環(huán)中高血糖加重缺血性腦損傷的機(jī)制，以研究體外循環(huán)中高血糖加重缺血性腦損傷的理論基礎(chǔ)。

1 體外循環(huán)術(shù)中血糖升高的病理生理學(xué)

1.1創(chuàng)傷及應(yīng)激反應(yīng) 創(chuàng)傷及應(yīng)激反應(yīng)使多種激素分泌增加，導(dǎo)致血糖的升高，其中以皮質(zhì)醇和兒茶酚胺類物質(zhì)分泌增加最重要。皮質(zhì)醇促進(jìn)蛋白質(zhì)和脂肪分解，增加糖異生原料，促進(jìn)肝內(nèi)糖異生而升高血糖，而且還能降低脂肪、肌肉等組織對(duì)胰島素的反應(yīng)性，減少組織對(duì)葡萄糖的利用而引起血糖升高。兒茶酚胺能促進(jìn)脂肪分解，促進(jìn)糖原異生及糖原分解及抑制胰島素分泌，而使血糖升高[2]。

1.2胰島素的稀釋和分泌減少 在體外循環(huán)開始期間，由于預(yù)充液導(dǎo)致血液稀釋，也造成胰島素的稀釋和濃度降低。在體外循環(huán)期間的低溫也可導(dǎo)致胰島素分泌受到抑制[3-4]，低溫導(dǎo)致胰腺的灌注改變?cè)谝种埔葝u素分泌機(jī)制中起到一定的作用，循環(huán)中較高濃度的兒茶酚胺類物質(zhì)也抑制胰島素的分泌，這并非胰腺功能衰退,而是一種機(jī)體生理調(diào)控機(jī)制。

1.3胰島素抵抗 體外循環(huán)期間存在許多胰島素抵抗因素，包括全身炎性反應(yīng)引起的皮質(zhì)醇、兒茶酚胺分泌增加，炎性介質(zhì)血漿濃度的升高及逆向調(diào)節(jié)激素分泌增加，以及創(chuàng)傷和應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致多種細(xì)胞因子分泌增加。其中主要參與血糖調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子為腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1等，這些細(xì)胞因子通過胰島素抵抗和使反向調(diào)節(jié)激素分泌增加而導(dǎo)致血糖升高[5-7]。

2 體外循環(huán)中腦損傷的病理生理學(xué)

體外循環(huán)心臟術(shù)后患者有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其發(fā)生率為1%～3%，而其中術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知功能障礙發(fā)生率可高達(dá)30%～60%[8]。如果不存在低氧的情況，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥重要的病因與組織灌注不足有關(guān)。簡(jiǎn)單地說，缺血有可能是因?yàn)檠苎ㄋㄈ?、血管狹窄、側(cè)支循環(huán)不夠豐富而引起的組織灌注血流量不足。在微循環(huán)水平方面，炎性反應(yīng)和內(nèi)分泌功能障礙也會(huì)對(duì)氧氣運(yùn)輸和神經(jīng)功能等方面起作用[9]。

2.1栓塞 體外循環(huán)術(shù)后的腦損傷與腦栓塞或腦灌注不足有關(guān)，尤其可能被體外循環(huán)導(dǎo)致的全身炎性反應(yīng)和(或)缺血/再灌注損傷所惡化[10]。腦損傷的表現(xiàn)決定于腦損傷的程度和部位。彌散加權(quán)成像顯示，心臟術(shù)后導(dǎo)致腦部病變及術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的微栓子可能來源于升主動(dòng)脈的粥樣硬化斑塊、手術(shù)區(qū)域的不溶性顆粒、心包膜上的脂肪顆粒以及進(jìn)入體外循環(huán)管道的空氣；其中接近一半心臟術(shù)后的腦卒中是由主動(dòng)脈粥樣斑塊脫落的微栓導(dǎo)致的[10-11]。

2.2灌注不足 體外循環(huán)轉(zhuǎn)流中采用α穩(wěn)態(tài)策略血?dú)夤芾砟X血流的自身調(diào)節(jié)是存在的[12]，但是一些患者由于術(shù)前高血壓、腦血管疾病或者其他原因?qū)е履X血流自身調(diào)節(jié)受損，從而引起腦的灌注不足和隨后的缺血性損傷[10]。重要的是隨著老年手術(shù)患者的持續(xù)增加，腦灌注不足的發(fā)生率也持續(xù)升高。一些患者隨著動(dòng)脈結(jié)構(gòu)的老化導(dǎo)致血管硬化率持續(xù)增加，腦血管疾病可能造成心臟手術(shù)患者的腦組織氧的不平衡。通過對(duì)體外循環(huán)術(shù)中的患者行頸靜脈竇監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)腦組織的氧飽和度下降27%～43%，尤其在復(fù)溫時(shí)，腦組織代謝增加的情況下，腦組織氧飽和度下降程度更大[13]。Gottesman等[14]發(fā)現(xiàn)，通過彌散加權(quán)成像檢測(cè)到心臟術(shù)后的腦卒中有2/3是由于大腦中動(dòng)脈灌注不足引起的分水嶺腦梗死。

2.3炎癥 體外循環(huán)中缺血/再灌注損傷及體外循環(huán)過程中患者血液接觸到體外循環(huán)管道激活體液免疫及細(xì)胞免疫導(dǎo)致炎性反應(yīng)。缺血/再灌注損傷激活白細(xì)胞，白細(xì)胞脫顆粒釋放自由基、過氧化氫及蛋白水解酶使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，引起微循環(huán)障礙，導(dǎo)致局部血流灌注不足和缺血[15]。足夠強(qiáng)烈炎性反應(yīng)甚至可導(dǎo)致小的創(chuàng)傷轉(zhuǎn)變成病理創(chuàng)傷。

3 高血糖加重缺血性腦損傷的機(jī)制

高血糖加重缺血性腦損傷的作用機(jī)制，目前未達(dá)成共識(shí)。但是，很多研究證明了高血糖組比血糖控制組更容易加重缺血性腦損傷[16-17]。也有研究提出異議，血糖控制可導(dǎo)致低血糖，也可導(dǎo)致缺血性腦損傷加重[18-20]，這些研究并不否認(rèn)高血糖加重腦損傷的觀點(diǎn)。

3.1高血糖致血液滲透壓增高使血-腦屏障通透性增加 腦缺血性損傷后高血糖可引起血-腦屏障通透性增加，從而導(dǎo)致血液大分子物質(zhì)進(jìn)入腦內(nèi)引起腦損傷,水及電解質(zhì)失調(diào)導(dǎo)致腦水腫[21]。而腦水腫為腦血管疾病中嚴(yán)重并發(fā)癥之一,可引起顱內(nèi)壓升高而減少腦的灌注流量，更嚴(yán)重者可引起腦疝,成為導(dǎo)致患者死亡的重要原因。因此，在腦損傷的治療過程中保護(hù)血-腦屏障,減輕腦水腫可降低病死率[21]。

3.2高血糖引起缺血性腦損傷組織酸性代謝產(chǎn)物蓄積導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)代謝酸中毒加重 高血糖使缺血腦組織無氧酵解增加,酸性代謝產(chǎn)物蓄積導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒,引起血-腦屏障通透性增加，再通過增加脂肪過氧化作用以及導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷、引起線粒體功能障礙等機(jī)制而加重缺血性腦組織損傷[22-23]。

3.3高血糖導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的堆積 Li等[24]發(fā)現(xiàn)，腦缺血后高血糖大鼠組比非高血糖大鼠組的細(xì)胞外谷氨酸濃度顯著升高,新皮質(zhì)區(qū)谷氨酸濃度升高與加重細(xì)胞損傷有關(guān)。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的堆積引起其受體過度興奮，神經(jīng)元細(xì)胞的細(xì)胞膜對(duì)鈉離子的通透性增加，鈉離子的大量?jī)?nèi)流細(xì)胞內(nèi)外氯離子失衡，膜電位改變，氯離子通道開放，氯離子順著電位差大量?jī)?nèi)流，引起細(xì)胞膜內(nèi)外的滲透壓發(fā)生變化，水分子順著滲透壓差大量?jī)?nèi)流，造成細(xì)胞水腫，引起急性滲透性腦組織損傷[25]。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)堆積導(dǎo)致其受體過度興奮，還可引起大量鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷，引起鈣離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)，某些依賴于鈣的酶激活，引起細(xì)胞損傷。

3.4高血糖加重一氧化氮對(duì)缺血性腦致傷機(jī)制 一氧化氮(nitric oxide,NO)在缺血性腦損傷中有雙重的作用：一是能減輕缺血性腦損傷；二是導(dǎo)致缺血性腦損傷加重。高血糖加重大鼠腦缺血/再灌注損傷,其葡萄糖毒性作用機(jī)制可能是通過缺血腦組織內(nèi)中性粒細(xì)胞和NO的致傷作用實(shí)現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn)，高血糖組大鼠比正常血糖組缺血/再灌注腦組織內(nèi)NO水平顯著增高,且高峰前移與中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(髓過氧化物酶活性增高)的情況相同,表明高血糖大鼠腦缺血/再灌注損害可能還與NO的細(xì)胞毒性作用有關(guān)[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，選擇性NO合成酶抑制劑氨基胍可降低缺血/再灌注損傷區(qū)腦組織NO的合成,能減輕缺血性腦組織的損傷程度[26]。

4 結(jié) 語(yǔ)

心臟體外循環(huán)術(shù)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷的機(jī)制較為復(fù)雜，涉及很多因素。體外循環(huán)灌注醫(yī)師只有重視每個(gè)引起腦損傷的因素，通過研究這些因素造成或加重腦損傷的機(jī)制，不斷改進(jìn)體外循環(huán)的管理，才能做到更好地腦保護(hù)及降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。高血糖加重缺血性腦損傷已被越來越多的研究所證實(shí)，但是體外循環(huán)缺血性腦損傷有其特殊性，體外循環(huán)中嚴(yán)密控制血糖及血糖控制的范圍對(duì)患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸的影響還需要大量的研究來論證。因此，體外循環(huán)血糖的管理策略對(duì)患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸的影響需要進(jìn)一步的研究。

[1] 程翔,李增棋,盧華偉,等.血糖控制與心臟瓣膜置換術(shù)患者腦保護(hù)的相關(guān)性[J].中國(guó)醫(yī)療前沿,2012,7(8):1-3.

[2] Kaul CL,Ramarao P.Sympathetic nervous system andexperimental diabetes:role of adrenal medullary hormones[J].Prog Drug Res,2001,57:163-180.

[3] 周濤,何巍,謝曉勇.淺低溫心臟跳動(dòng)中瓣膜置換手術(shù)對(duì)空腹血糖受損患者胰島素抵抗的影響[J].廣東醫(yī)學(xué),2012,33(9):1231-1234.

[4] Nikolic DM,Djordjevic PB,Lackovic VB,etal.Effect of low temperature cultivation on insulin secretory of human pancreatic islets[J].J Biol Regul Homeost Agents,2013,27(1):35-44.

[5] Montori VM,Bistrian BR,McMahon MM.Hyperglycemia inacutely ill patients[J].JAMA,2002,288(9):2167-2169.

[6] Marik PE,Raghavan M.Stress-hyperglycemia,insulin and immunomodulation in sepsis[J].Intensive Care Med,2006,2(2):239-247.

[7] Esposito K,Marfella R,Gingliano D.Stress hyperglycemia,inflammation,and cardiovascular events[J].Diabetes Care,2003,26(5):1650-1651.

[8] Hogue CW JR,Palin CA,Arrowsmith JE.Cardiopulmonary bypass management and neurologic outcomes:an evidence-based appraisal of current practices[J].Anesth Analg,2006,103(1):21-37.

[9] Glenn P,Richard F,Alfred h,etal.Cardiopulmonary bypass principles and practice[M].3 th ed.USA:Lippincott Williams & Wilkins,2009:292.

[10] Lilosky DS,Marrin CA,Caplan LR,etal.Determinatino of etiologic mechanism of strokes secondaryto coronary artery bypass graft surgery[J].Stroke,2003,34(12):2830-2834.

[11] Djaiani G,Fedorko L,Borger M,etal.Mild to moderate atheromatous disease of the thoracic aorta and new ischemic brain lesions after conventional coronary artery bypass graft surgery[J].Stroke,2004,35(9):e356-e358.

[12] Murkin JM,Farrar JK,Tweed A,etal.Cerebral autoregulation and flow metabolism coupling during cardiopulmonary bypass:the influence of PaCO2[J].Anesth Analg,1987,66(9):825-832.

[13] HL E.Protective effect of neuromonitoring during cardiac surgery[J].Ann NY Acad Sci,2005,1053:12-19.

[14] Gottesman R,Sherman P,Grega M,etal.Watershed strokes after cardiac surgery:diagnosis,etiology,and outcome[J].Stroke,2006,37(9):2306-2311.

[15] 張鋼,高鈺琪,劉福玉.急、慢性缺氧對(duì)大鼠微循環(huán)白細(xì)胞流變性的影響[J].中國(guó)臨床康復(fù),2004,8(21):4361-4363.

[16] 景麗,張建忠,馬愛鈴,等.高血糖加重缺血性腦損傷[J].解剖學(xué)雜志,2005,28(5):542-544.

[17] 李少鵬,王成林,董欣明.腦損傷后高血糖對(duì)大鼠血-腦屏障通透性的影響[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2002,31(4):268-269.

[18] Prakash A,Matta BF.Hyperglycaemia and neurological injury[J].Curr Opin Anaesthesiol,2008,21(5):565-569.

[19] Vespa P,McArthur DL,Stein N,etal.Tight glycemic control increases metabolic distress in traumatic brain injury:a randomized controlled within-subjects trial[J].Crit Care Med，2012,40(6):1923-1929.

[20] 帥杰.實(shí)驗(yàn)性高血糖大鼠缺血腦組織一氧化氮和中性白細(xì)胞浸潤(rùn)的變化[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,1998,24(S1):9-10.

[21] 王姍姍，陳壽權(quán)，李章平，等.烏司他丁對(duì)心肺復(fù)蘇后大鼠腦水腫和血腦屏障的作用[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2006,15(4):338-341.

[22] Capes SE,Hunt D,Malmberg K,etal.Stress hyperglycemia andprognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients:a systemat-icoverview[J].Stroke,2001,32(10):2426-2432.

[23] Alvarez-Sabin J,Molina CA,Montaner J,etal.Effects of admission hyperglycemia on stroke outcome in reperfused tissue plas-minogen activator-treated patients[J].Stroke,2003,34(5):1235-1241.

[24] Li PA,Shuaib A,Miyashita H,etal.Hyperglycemia enhances ex-tracellular glutamate accumulation in rats subjected to forebrain ischemia[J].Stroke,2000,31(1):183-192.

[25] Nicholls D,Attwell D.The release and up-take of excitatory amino acids[J].Trends Pharmacol Sci,1990,11(11):462-468.

[26] 帥杰,董為偉.局灶性鼠腦缺血中一氧化氮及一氧化氮合酶抑制劑的作用機(jī)制[J].中華神經(jīng)科雜志,1997,30(4):227.