王 貽(綜述)，鄭玉龍(審校)

(徐州醫(yī)學(xué)院附屬淮安醫(yī)院呼吸科，江蘇 淮安 223002)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是常見的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限，可伴有呼吸道的高反應(yīng)性。COPD與肺部對煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎性反應(yīng)有關(guān)，病變主要累及肺臟，但也可引起全身的不良效應(yīng)[1]。吸煙是COPD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)境因素，煙霧等誘發(fā)的呼吸道炎癥貫穿疾病的始終，隨著吸煙量、煙齡的增加，細支氣管炎癥反復(fù)發(fā)生并逐漸加重，導(dǎo)致呼吸道重構(gòu)，引起小氣道管腔逐漸狹窄，呼氣阻力增加，并最終發(fā)展為COPD。世界衛(wèi)生組織資料顯示，目前COPD病死率居世界所有死亡原因的第4位，預(yù)計至2020年COPD將位居第3位[2]。COPD患病人數(shù)多，病程持續(xù)時間長，病死率高，給患者和社會造成沉重的經(jīng)濟負擔(dān)，已演變?yōu)橐粋€重要的公共衛(wèi)生問題[3]。

1 吸煙與COPD

COPD患病率居高不下，且有逐年增高的趨勢[4]。據(jù)國內(nèi)外大量流行病學(xué)研究證明，15%～20%的吸煙者患COPD，80%～90%的COPD患者是吸煙者，吸煙者患COPD比不吸煙者多3～5倍[5]。吸煙對人體有害已被普遍公認，并且開始吸煙的年齡越早，煙齡越長，吸煙量越大，吸煙指數(shù)越大，吸煙時煙草霧吸入呼吸道越深，患COPD的危險也越大。與非吸煙者相比，吸煙者的肺功能異常和呼吸系統(tǒng)癥狀的發(fā)生率、第1秒用力呼氣容積的逐年遞減率和COPD的病死率增加[6]。研究發(fā)現(xiàn)，吸煙等環(huán)境因素是COPD發(fā)生、進展的主要原因，吸煙人口比率不僅可以用來預(yù)測COPD的患病率還與患者的病死率息息相關(guān)[7-8]。因此，深入理解吸煙對COPD發(fā)病機制的影響是非常必要的。COPD發(fā)病的原因和機制目前尚未完全闡明，比較確切的因素有吸煙、感染、職業(yè)性粉塵和有害氣體的長期吸入、過敏等，其中吸煙是COPD發(fā)病和進展的最主要環(huán)境因素。吸煙導(dǎo)致呼吸道損傷的機制尚在研究當(dāng)中，目前較公認的機制為：炎性反應(yīng)、氧化與抗氧化失衡、蛋白酶和抗蛋白酶失衡。

1.1吸煙與炎性反應(yīng) 吸煙是COPD公認的最主要的危險因素，吸煙引起的呼吸道和肺組織異常的炎性反應(yīng)是COPD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。香煙煙霧中含有一氧化碳、尼古丁、酚類、醛類等多種有害物質(zhì)[9]。煙霧吸入后損傷呼吸道內(nèi)的組織細胞，可使肺局部巨噬細胞凋亡、中性粒細胞聚集和激活并釋放白細胞介素6[10]、白細胞介素8[11]、腫瘤壞死因子α[12]等多種炎性介質(zhì)和中性粒細胞蛋白酶、胰蛋白酶等多種蛋白酶[13]，導(dǎo)致肺部產(chǎn)生異常的炎性反應(yīng)。同時由于纖毛運動發(fā)生障礙，局部清除能力降低，增加了呼吸道感染的概率。香煙中的致敏原還可引起呼吸道的痙攣，刺激呼吸道內(nèi)黏液分泌增加。煙霧對肺的這些破壞作用具有累積效應(yīng)，肺組織反復(fù)暴露于煙霧，慢性炎癥反復(fù)發(fā)生，最終導(dǎo)致不可逆的氣流受限和肺氣腫。

1.2吸煙與氧化/抗氧化 氧化和抗氧化失衡亦是COPD的重要發(fā)病機制之一。正常人呼吸道內(nèi)存在著黏蛋白、還原性谷胱甘肽和維生素C等抗氧化物質(zhì)，能夠防御體外因素引起的氧化反應(yīng)。吸煙或吸入環(huán)境污染的空氣不僅能直接增加體內(nèi)氧化負荷，還能通過活化炎性細胞釋放許多內(nèi)源性氧化劑，導(dǎo)致體內(nèi)氧化/抗氧化失衡。香煙煙霧含有高濃度的自由基氧化物，進入呼吸道后不僅能促使吸煙者肺內(nèi)肺泡巨噬細胞產(chǎn)生大量的氧自由基，還能誘導(dǎo)肺內(nèi)中性粒細胞及其他炎性細胞的聚集，而這些活化的炎性細胞又可釋放多種內(nèi)源性氧化劑，加劇氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，導(dǎo)致體內(nèi)氧化/抗氧化失衡。氧化/抗氧化失衡可激活氧化還原敏感的核因子κB、激活蛋白1使致炎基因的轉(zhuǎn)錄增加，加劇炎性反應(yīng)。同時產(chǎn)生的氧自由基還可以滅活α1抗胰蛋白酶(alpha 1 antitrypsin，α1-AT)，導(dǎo)致肺內(nèi)蛋白酶/抗蛋白酶平衡失調(diào)，進一步促進患者肺部炎癥和COPD進展，體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平一定程度上能夠反映COPD病情的進展[14]。研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道中存在的大量游離鐵可以通過反應(yīng)產(chǎn)生OH-，升高上皮內(nèi)液中的氧化劑濃度，可見在吸煙者呼吸道內(nèi)鐵離子的增加與上皮內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生增加呈正相關(guān)[15]。

1.3吸煙與蛋白酶/抗蛋白酶 維持蛋白酶和抗蛋白酶平衡是保證肺組織正常結(jié)構(gòu)免受破壞的重要因素，如蛋白酶活性增強或抗蛋白酶不足均可導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)破壞發(fā)生肺氣腫，最終導(dǎo)致COPD的發(fā)生。煙草可誘導(dǎo)中性粒細胞釋放蛋白酶，抑制抗蛋白酶系統(tǒng)，破壞肺彈力纖維，其中以中性粒細胞彈性蛋白酶(neutronphil elastase，NE)的作用最為關(guān)鍵。NE是由中性粒細胞所釋放的彈性蛋白酶，主要作用是破壞組織造成肺氣腫。α1-AT是人體內(nèi)最重要的蛋白酶抑制物，活性較強，主要功能是抑制蛋白溶酶活性，保護人體組織免受蛋白溶酶的破壞。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者NE血清學(xué)水平與吸煙呈正相關(guān)，吸煙量越多NE水平越高、活性增高；煙草中含有的氧化劑和中性粒細胞活化釋放的氧化劑可以氧化α1-AT活性中心“蛋氨酸358”殘基，抑制α1-AT的活性；煙霧中的氧化劑還可以直接滅活α1-AT；最終，NE水平升高，α1-AT活性及相對水平下降，造成蛋白酶/抗蛋白酶系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致肺氣腫的發(fā)生[16-17]。

2 吸煙、中性粒細胞與COPD

中性粒細胞呼吸道炎癥是COPD的一個特征，其作用與疾病的進展關(guān)系不可忽視。中性粒細胞是先天性免疫的重要組成部分，吸煙等刺激物作用于呼吸道，啟動先天性免疫反應(yīng)，促進中性粒細胞等炎性細胞活化并遷移至局部組織發(fā)揮作用。長期的煙霧刺激，能引起以中性粒細胞為主的呼吸道和肺組織慢性炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，吸煙的COPD患者支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細胞絕對值計數(shù)是正常人的10倍[18]。由此可見，吸煙激活了中性粒細胞，活化的中性粒細胞一方面通過“呼吸爆發(fā)”，產(chǎn)生大量的氧自由基和蛋白水解酶，殺滅肺部存在的細菌[19]；另一方面由于過量的氧自由基及蛋白水解酶，又可致使肺損傷，這種損傷長期存在并且不能被完全修復(fù)，逐漸使呼吸道重建，最終形成COPD，導(dǎo)致肺功能下降。

正常情況下，只有中性粒細胞及時凋亡及巨噬細胞正常吞噬，炎癥才能消散，COPD患者尤其是急性加重期的患者呼吸道中性粒細胞大量增殖而凋亡不足，導(dǎo)致炎性反應(yīng)持續(xù)發(fā)生，肺損傷加重。

3 戒煙與COPD

戒煙是降低COPD發(fā)病風(fēng)險的最重要手段，是治療COPD的最重要的干預(yù)措施，還是迄今唯一證明最有效、也是成本效益最佳的延緩肺功能進行性下降的措施[20]。雖然停止吸煙無法完全恢復(fù)COPD患者吸煙造成的呼吸道不可逆性損害，但肺功能可較前有所改善[21]。Godtfredsen等[22]指出，戒煙能給COPD患者帶來很大好處，即使是重度COPD患者，戒煙也能減緩其肺功能下降速度、提高存活率?？傊?，無論處于哪個階段的COPD患者，越早戒煙越能最大程度地改善其肺功能[5]。戒煙能改善COPD患者的臨床癥狀，其效果是顯著而迅速的。如果一個吸煙者能持續(xù)戒煙的話，就能減少其咳嗽、咳痰和喘息的癥狀[23]。

約30%的吸煙者無慢性呼吸道癥狀及氣流受限，稱為“正常吸煙者”，這部分吸煙者隨著煙齡和煙量的與日俱增，極有可能發(fā)展為COPD[24]。研究證實這些所謂的“正常吸煙者”盡管肺功能正常，但已經(jīng)存在了呼吸道炎癥[25]。COPD患者肺內(nèi)中性粒細胞的募集主要與吸煙者白細胞介素8的趨化活性增強有關(guān)，吸煙者中性粒細胞產(chǎn)生白細胞介素8的能力顯著高于非吸煙者，且白細胞介素8濃度與中性粒細胞百分比存在明顯相關(guān)性。戒煙對于這部分“正常吸煙者”最為積極有效，可明顯減少支氣管上皮細胞及各種炎性細胞產(chǎn)生、聚集，減輕局部炎性反應(yīng)及呼吸道阻塞，防止肺功能進一步損壞[26]。

吸煙還會影響COPD藥物的治療效果，但研究證實這種狀況戒煙后會得到一定程度的改善。Lehman等[27]報道吸煙可以使沙丁胺醇吸入后對支氣管舒張反應(yīng)下降，與從未吸煙者相比，已戒煙者及未戒煙者的這種下降作用更加顯著，未戒煙者又比已戒煙者更顯著。

4 展 望

戒煙可以使COPD發(fā)病風(fēng)險和COPD患者死亡風(fēng)險顯著降低，是防止肺功能進一步損壞的最重要辦法[28]。對于吸煙者盡早戒煙是預(yù)防COPD重要措施。但目前對COPD的本質(zhì)和發(fā)生機制還不夠清楚，對已合并COPD的吸煙者，單純通過戒煙，并不能逆轉(zhuǎn)其病程，戒煙后肺組織炎性反應(yīng)及肺功能的下降并不能立即停止。炎性反應(yīng)是COPD基本病因，也是戒煙后病情不能緩解的主要原因，還需要深入探討肺組織的炎性細胞和炎性介質(zhì)在戒煙后表達及發(fā)揮作用機制，尋找一種有效的治療方法，來遏制COPD患者戒煙后肺組織持續(xù)存在的炎性反應(yīng)，改善患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。

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