周戎君(綜述)，毛 杰(審校)

(中南大學附屬湘雅醫(yī)院乳腺科，長沙 410008)

乳腺導管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)又稱導管內癌或非浸潤性導管癌,在病理學上認為是一組表現(xiàn)為乳腺導管多型性增殖的病變[1]。2003年WHO在《乳腺和女性生殖器官腫瘤的病理學與遺傳學分類》中，將DCIS(包括DCIS-Mi)正式歸入癌前病變范疇，稱為導管上皮內瘤變，認為DCIS是乳腺導管上皮細胞的惡性增生且局限于導管的基膜內，未侵犯間質。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)乳腺癌臨床實踐指南(2013)建議DCIS的局部治療,包括局部切除+放療、全乳切除±乳房重建以及單純局部切除，不主張進行腋窩淋巴結清掃。由于DCIS的細胞生長方式多種多樣,不同類型DCIS的生物學行為明顯不同,既可以長期保持“原位”,也可能發(fā)展為浸潤性乳腺癌，術后易復發(fā)且可能發(fā)生臨床區(qū)域淋巴結或遠處轉移，所以對于不同個體局部手術治療方式的恰當性仍充滿爭議[2]。單純的手術治療，以及輔助性治療包括放射治療、內分泌治療，如何選擇才能降低復發(fā)、遠隔轉移和病死率是值得重點研究和討論的課題。

1 保留乳房手術+輔助放療

隨著發(fā)現(xiàn)DCIS方法的改善，對DCIS認識的深化以及乳房重建技術的提高，目前DCIS的治療大多采用選擇性保留乳房手術(局部切除)并配合輔助性放療及內分泌治療，約30%的DCIS可僅用局部切除[3]。NSABP B17的研究結果顯示，保留乳房手術加放療組只有1%死于乳腺癌，與傳統(tǒng)的乳房切除術治療模式的病死率相似，而且未發(fā)現(xiàn)DCIS腫瘤切除術后附加放療無意義的亞組。試驗表明，腫瘤切除加放療比單純腫瘤切除術后浸潤癌發(fā)生率以及DCIS復發(fā)率都有明顯降低。一項對NSABP B17、EDRTC10853、UKCCCR、SWE-DCIS四項臨床試驗進行Meta分析[1]證實，乳腺DCIS經(jīng)保留乳房術后加用放射治療明顯獲益點為同側乳腺DCIS的復發(fā)率降低60%，而同側浸潤癌的發(fā)生、對側乳腺癌的發(fā)生、遠隔轉移及病死率均未從放射治療中獲益，反而對側乳腺癌的發(fā)生有增高趨勢。所以，從單純保留乳房手術患者中區(qū)分出哪些是容易復發(fā)者且能從放射治療中受益，針對這組人群進行相應的術后輔助放射治療，既可避免不必要的過度治療，又可降低由于該治療引起的并發(fā)癥，如乳房纖維化以及由于纖維化造成的乳房X線攝影的困難，提高生存質量，無疑為理性的個體化治療模式[2]。

面對臨床爭議，1996年Silverstein等[4]提出了評價DICS的Van Nuys預后指數(shù)(Van Nuys prognostic index，VNPI)。該指數(shù)依據(jù)病變細胞核多形性分級和有無粉刺樣壞死分類，其中Ⅰ類(高分化)：1～2級核，無粉刺樣壞死；Ⅱ類(中分化)：1～2級核，伴有粉刺樣壞死；Ⅲ類(低分化)：3級核，無論有無粉刺樣壞死。細胞核分級數(shù)越高則惡性程度越高，預后越差。并根據(jù)分類值界定了3個風險級別：3分或4分為低危，被認為適合單純腫塊切除；5～7分為中間級別，需要附加放射治療；8分或9分為高危，需要進行乳房切除術[5]。雖然大多數(shù)臨床醫(yī)師認為納入VNPI的評分條件對于預測DCIS行為是重要的，但是至今它未被前瞻性對照研究驗證，因此VNPI仍然不能被確定為對DCIS患者在接受乳腺局部治療選擇時的一個直接有效的評價與預測風險的工具。

DCIS局部復發(fā)的風險因素包括腫瘤大小、切緣狀態(tài)和病理類型等。腫瘤直徑>1 cm常具有隱匿性浸潤、腋淋巴結轉移、局部復發(fā)率高和生存率低等特點[6]。由于較大腫塊一般只做采樣病理檢查，未作連續(xù)病理切片，有漏診浸潤性癌的可能性。切緣狀態(tài)是預測復發(fā)的最重要因素之一,Silverstein等[7]對260例行保留乳房聯(lián)合放療患者中為105個月隨訪的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，當切緣<1 mm時局部復發(fā)率30%，切緣為1～9 mm時局部復發(fā)率為17%，當切緣>10 mm時局部復發(fā)率僅為2%。因此，切緣狀態(tài)和局部復發(fā)之間具有強相關性。病理類型中高細胞核分級和粉刺樣壞死局部復發(fā)率較高，高核分級與低核分級隨訪87個月的局部復發(fā)率分別為20%和5%，粉刺型與非粉刺型5年局部復發(fā)率分別為11%和2%，高核分級伴粉刺型與低核分級伴粉刺型局部復發(fā)間期為3.1年和6.5年[8]。因此，目前已經(jīng)明確的是高細胞核分級、DNA增生活性高、非整倍體或四倍體DNA含量、S期細胞數(shù)量、染色體異常、Her-2基因高表達、p53高表達、激素受體陰性、熱激蛋白表達的DCIS預后差[6]。

保留乳房手術后的輔助放療已經(jīng)成為DCIS的重要治療方法之一。早期乳腺癌試驗協(xié)作組(Early Breast Cancer Trialists′ Collaborative Group，EBCTCG)的回顧性研究顯示，保留乳房手術后5年局部復發(fā)率放療組為7%，未放療組為26%；而接受放療后的病死率減少5.4%[9]。然而，近年國外研究發(fā)現(xiàn)歐美患者的術后放療率呈下降趨勢，在Ⅰ期或Ⅱ期浸潤性乳腺癌患者中，1992年有85%的患者接受了術后放療，而2005年降低到75%。這一趨勢在所有年齡段中都有發(fā)現(xiàn)，特別在2005年有27%的年齡<55歲的患者未接受術后放療[10-11]。與保留乳房手術后放療減少相關的因素可能有年齡<55歲、高度惡性腫瘤、巨大腫瘤、淋巴活檢陽性、非洲裔或西班牙裔以及雌激素受體陰性腫瘤[10]。其他人為因素還包括：放療要求規(guī)律不間斷、交通不便(如老年人失業(yè)人員以及偏遠地區(qū)居民)、醫(yī)師之間轉接患者的遺漏以及對放療不良反應的過高估計。據(jù)此，是否可以推斷存在部分DCIS患者同樣未接受術后放射治療，其中的原因又有哪些不同，有待臨床資料進一步證明。

2 全乳房切除術

全乳房切除術對于DCIS是一種較早開展的外科治療方法。隨后逐漸發(fā)現(xiàn)保留乳房手術+術后輔助放療可以獲得和全乳房切除術相同的遠期生存率，并成為治療DCIS的標準方法。但是近年研究發(fā)現(xiàn)，放棄保留乳房手術而選擇全乳房切除術的患者在不斷增多。在一項包含5865例原位癌和浸潤性癌患者的13年研究中，McGuire等[12]發(fā)現(xiàn)全乳房切除術的手術率在頭五年(1994～1998年)平均為33%，而最后五年(2004～2007年)增長到年平均44%(P<0.01)；更令人驚訝的是，在最后的五年中，全乳房切除率從2004年的35%上升至2007年的60%。這是一個戲劇性的轉變，“這一趨勢正在改變乳腺手術治療的決策”。同期Katipamula等[13]也有同樣的發(fā)現(xiàn)，原位癌患者接受全乳房切除術的比例從2003年的26%上升至2006年的42%。該作者指出產(chǎn)生這一趨勢的原因可能是輔助定位檢查的增加、基因檢測的開展、重建技術的提高和患者要求的增加。全乳房切除術可以達到98%～99%的治愈率，但問題是對于一個可能在一生中都不進展為浸潤性癌的DCIS患者而言，這是否為一種過度治療方法？一位腫瘤病灶直徑為3 cm的浸潤性乳腺癌患者有可能有保留乳房的機會，而作為因鉬靶篩查早期發(fā)現(xiàn)局部原位癌的DCIS患者，結果卻是乳房切除，這似乎是讓人不可接受的[14]。

在過去的10～15年里，有許多影響導致全乳房切除術的上升。首先，大量研究顯示，全乳房切除術與年齡的增長呈正相關。Wang等[15]認為年輕女性更注意形象問題，所以保留乳房手術的需求對于年輕女性更為重要。其次，有乳腺癌家族史的患者選擇全乳房切除術的可能比普通患者要高出2倍，而有過乳腺癌病史的患者選擇全乳房切除術的可能要高出5倍。該研究還發(fā)現(xiàn)，選擇全乳房切除術的患者比選擇保留乳房手術患者的腫瘤略大。雖然，對于選擇乳房保留手術的DCIS患者更容易進展為浸潤性癌的可能性無統(tǒng)計學意義[16]，但患者更傾向于選擇全乳切除術，這可能是因為對再發(fā)進展性癌的焦慮。最后，整形醫(yī)師的增多以及整形技術的提高，使得越來越多的年輕女性在選擇乳房切除術后接受乳房重建手術。這一點許多作者已經(jīng)證實，患者愿意經(jīng)歷更復雜的手術程序以及更傾向于接受乳房重建術[17-18]。另外，也說明患者對乳房重建術的療效與風險比以前有了更深入的了解。

隨著社會對于乳腺癌知識的不斷普及，女性已經(jīng)越來越了解這一疾病的預防和治療知識。不再像十年以前女性在看醫(yī)師后才知道自己得了乳腺癌，相反許多患者在看醫(yī)師之前就自己做好了如何治療的決定。換句話說，在相同的術后十年生存率的前提下，這種手術方式的改變更多源于患者自身的選擇[19]。因此，面對這一現(xiàn)狀，是繼續(xù)遵循人群研究結果推行保留乳房手術為優(yōu)先考慮的治療方案，還是遵循“個性化乳腺癌治療”的宗旨以患者的意愿為優(yōu)先考慮？在臨床工作中，大部分醫(yī)師會遵循前者，但做決定的可能往往是后者。

3 預防性對側乳房切除術

正如上文所述，接受全乳房切除術的患者越來越多，同樣接受預防性對側乳房切除術(contralateral prophylactic mastectomy,CPM)的患者也成上升趨勢。在一項跨度6年的研究中(1998～2003年)，有152 755例女性被診斷為浸潤性乳腺癌，其中有4969例患者選擇接受預防性對側乳房切除術。接受CPM治療的患者占所有接受外科手術患者的3.3%，年手術率從1998年的1.8%顯著增長到2003年的4.5%(增長150%)[20]。2年后，該作者更進一步報道了DCIS患者接受CPM的增長情況。在51 030例確診DCIS的患者中，有2072例患者選擇接受CPM。接受CPM治療的患者占所有接受外科手術患者的4.1%，年手術率從1998年的2.1%顯著增長到2005年的5.2%(增長148%)[21]。CPM如此大幅度地增長超出了許多外科醫(yī)師的預測。這讓研究者們好奇，DCIS作為一種低病死率的乳腺癌，為何接受CPM的患者會越來越多？到底是哪些因素影響著外科治療復雜的決策過程，導致越來越多的患者最終選擇CPM。

已知女性在患DCIS之后，有較高的風險進展為浸潤性乳腺癌以及發(fā)生對側DCIS。Gao等[22]在分析了18 845例DCIS患者的SEER數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，發(fā)生對側乳腺癌的累積風險隨時間的增加而增加(5年，3.3%；10年，6.0%；15年，8.7%；20年，10.6%)，但是年度風險相對不變。對側乳腺癌的高發(fā)風險與特殊的臨床和病理因素有關，包括年輕患者、乳腺癌家族史、小葉型癌、多中心癌和胸部照射史，以及有BRCA1和BRCA2基因突變的單側乳腺癌患者[23]。在Tuttle等[20-21]的研究中，年齡<40歲、非西班牙裔白種人與高的預防性對側乳腺切除術相關。雖然，較大腫瘤和惡性程度較高的患者更可能接受雙側乳房切除術，但是在接受乳房切除術的DCIS患者中，較小腫瘤和惡心程度較低的患者更傾向于CPM。另外，小葉性原位癌、多中心性癌和乳腺癌家族史也和高的CPM有關。Arrington等[24]的研究還發(fā)現(xiàn)，女性外科醫(yī)師治療是造成高CPM率的獨立因素。最后，高的CPM率還和地域因素有關，大城市的患者比鄉(xiāng)村及偏遠地區(qū)的患者更愿意選擇CPM。進一步研究發(fā)現(xiàn)，這是由于大城市的患者有更好的社會經(jīng)濟地位、文化教育水平、醫(yī)療保險計劃以及就診于大型綜合性醫(yī)療中心[25]。

盡管，已有報道顯示浸潤性乳腺癌患者進行CPM能有效地防止對側乳腺癌的發(fā)生(風險減低約97%)[26-27]。但是，還沒有相關研究顯示DCIS患者能獲得相同的風險減低率。而且，CPM并不能延長DCIS患者的遠期生存率，因為接受保留乳房手術+輔助放療的DCIS患者的遠期生存率已達到98%以上。其次，雙側乳房切除術是不可逆的并伴有一定的風險。Goldflam等[28]報道，在239例接受CPM的患者中(大部分患者行一期再造)，有16.3%的并發(fā)癥發(fā)生率(同側乳房8.4%，對側乳房6.3%，雙側乳房1.7%)。最后，DCIS患者有許多其他的辦法來降低對側乳腺癌的發(fā)生率，比如定期體查、鉬靶照片以及MRI可以幫助早期發(fā)現(xiàn)對側乳房的DCIS以及浸潤性癌。內分泌治療也對降低對側乳腺癌發(fā)生率起到很大的作用[29]。總之，對于DCIS患者是否行CPM應該慎重考慮，權衡各方面條件，以患者的生存質量為首要考慮。

4 小 結

DCIS是包括不同惡性潛能的組織學多樣性的病變群，不應用統(tǒng)一公式千篇一律地治療。對于DCIS患者的手術治療，應該以患者獲得最大的遠期生存率以及最佳的生存質量為前提，在遵循現(xiàn)有指南和既往循證依據(jù)的基礎上，權衡利弊，綜合考慮患者意愿，達到控制原發(fā)疾病、恢復乳房外觀以及穩(wěn)定患者情緒的目的。一方面，需要腫瘤外科醫(yī)師、放射科醫(yī)師以及整形外科醫(yī)師的緊密合作對于每一例DCIS患者選擇恰當?shù)闹委熉窂?，以及多學科協(xié)同開展更多高質量的臨床研究及更多深入DCIS分子生物學行為的基礎研究。另一方面，應該加強女性對于乳腺癌預防診斷及治療知識的了解，使她們能夠真正地參與到疾病的治療當中，有能力自己決定選擇采取何種治療方案并做好相應的心理準備。這將是今后DCIS乃至整個乳腺癌疾病的治療趨勢。

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