任 潔(綜述)，馬 賓，陳天平(審校)

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院，安徽 蚌埠 233000； 2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 蚌埠 233000)

急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前治療急性心肌梗死的主要措施之一，及早開(kāi)通病變血管血流有利于挽救瀕臨死亡的心肌細(xì)胞。然而，臨床實(shí)踐中常發(fā)現(xiàn)即使在理論時(shí)間內(nèi)通過(guò)介入手術(shù)開(kāi)通了堵塞的血管仍有一部分患者心肌供血較差，心肌組織灌注不足，梗死狀況改善不容樂(lè)觀，甚至嚴(yán)重影響其預(yù)后，此種現(xiàn)象稱為“PCI術(shù)后的無(wú)復(fù)流現(xiàn)象”。

目前,無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制中研究較多的主要有局部組織缺血/再灌注損傷，遠(yuǎn)端微血栓和個(gè)體易患性，多因素相輔相成，密不可分，可能還存在其他未知的機(jī)制有待進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。以下主要針對(duì)這些機(jī)制的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述。

1 無(wú)復(fù)流的危險(xiǎn)因素

1.1一般狀況 患者術(shù)前的一般狀況在一定程度上反映了其內(nèi)部血管情況，主要包括年齡、吸煙史、肥胖、血壓、血脂、既往有無(wú)靜脈血栓、糖尿病、心功能等。一般來(lái)說(shuō)，年齡越大、患有心血管疾病、血栓性疾病、糖尿病、高血脂等基礎(chǔ)疾病的患者PCI術(shù)后更易發(fā)生無(wú)復(fù)流，但是否具有獨(dú)立預(yù)測(cè)能力還有待更多的臨床統(tǒng)計(jì)分析。Harrison等[1]對(duì)291 380例心肌梗死患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)復(fù)流發(fā)生率約為2.3%(6553例)，且提出高齡、ST段抬高型心肌梗死、癥狀發(fā)生至入院時(shí)間、發(fā)生心源性休克是無(wú)復(fù)流發(fā)生的危險(xiǎn)因素。此外，糖尿病患者血管狀況較差、血液微成分改變會(huì)促使無(wú)復(fù)流的發(fā)生。從術(shù)前心功能角度來(lái)說(shuō)，由于腦鈉肽與心力衰竭程度呈正比，其在術(shù)前的水平對(duì)判斷預(yù)后具有臨床意義，腦鈉肽是由左心室合成分泌的神經(jīng)激素，具有利尿、利鈉、舒張血管及平滑肌、抑制心肌重構(gòu)等作用。Wang等[2]證實(shí)ST段抬高型心肌梗死入院時(shí)N端腦鈉肽原水平是PCI術(shù)后發(fā)生無(wú)復(fù)流的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示其在無(wú)復(fù)流的預(yù)測(cè)中存在一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1.2炎性相關(guān)因子 心肌缺血后致中性粒細(xì)胞、血小板黏附聚集，另外再灌注通過(guò)生成氧自由基、鈣超載、激活白細(xì)胞等途徑引起心肌細(xì)胞膜破壞、線粒體腫脹、溶解、心肌電活動(dòng)異常等導(dǎo)致血管管腔堵塞表現(xiàn)為無(wú)復(fù)流，其中炎性因子的參與起到了重要作用。

王佐巖等[3]對(duì)150例行急癥PCI的患者術(shù)前中性粒細(xì)胞水平統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞升高組的無(wú)復(fù)流發(fā)生率較中性粒細(xì)胞未升高組的發(fā)生率顯著升高，多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)這一指標(biāo)是預(yù)測(cè)無(wú)復(fù)流發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，但不能作為單一預(yù)測(cè)因子。這一點(diǎn)同樣也被叢洪良等[4]臨床實(shí)踐統(tǒng)計(jì)得以證實(shí)，并且還發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞總數(shù)、超敏C反應(yīng)蛋白等炎性因子均提示具有預(yù)測(cè)價(jià)值。超敏C反應(yīng)蛋白的升高在Erdogan等[5]的試驗(yàn)中被否認(rèn)，他們研究了66例受試者在慢復(fù)流時(shí)的心外膜脂肪組織厚度和超敏C反應(yīng)蛋白水平，結(jié)果顯示心外膜脂肪組織厚度顯著性增高，但超敏C反應(yīng)蛋白水平在慢復(fù)流中無(wú)顯著性升高，這一點(diǎn)是否是由于無(wú)復(fù)流與慢復(fù)流的炎性反應(yīng)程度引起的還有待更多的研究探討，如果這一假設(shè)成立那么也更加有力的說(shuō)明無(wú)復(fù)流機(jī)制中炎性因子的重要性。

1.3凝血及血栓相關(guān)因子 來(lái)自于病變血管的血栓和激活后的血小板、粥樣物質(zhì)至遠(yuǎn)端微血管并釋放血管收縮素加重缺血促使缺血區(qū)心肌死亡，多種細(xì)胞及因子參與并加劇整個(gè)過(guò)程，如內(nèi)皮素1[6]、血栓素2[7]、朗格漢斯細(xì)胞、細(xì)胞間黏附分子、上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞。無(wú)復(fù)流中存在血小板的激活，血小板活化時(shí)其形態(tài)發(fā)生改變，從而引起血小板分布寬度的改變，汪雁博等[8]檢測(cè)到血小板分部寬在無(wú)復(fù)流的發(fā)生中也有較高的敏感性和特異性，具有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值，他們對(duì)比了33例無(wú)復(fù)流組和85例正常組在術(shù)前的血小板分部寬度水平，發(fā)現(xiàn)兩者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Huczek等[9]證實(shí)，患者的血小板平均容積是缺血/再灌注損傷的重要預(yù)測(cè)因子。另外，有關(guān)凝血機(jī)制方面還有外周血漿組織因子(tissue factor，TF)和組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor，TFPI)的研究，何凌宇等[10]選擇了38例PCI術(shù)后發(fā)生無(wú)復(fù)流的患者(無(wú)復(fù)流組)和一組一般情況、冠狀動(dòng)脈介入資料較為相似的有復(fù)流患者(有復(fù)流組)，對(duì)比兩組不同時(shí)點(diǎn)間TF水平發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后發(fā)生無(wú)復(fù)流的患者TF顯著升高。TFPI作為抑制外源性凝血途徑的啟動(dòng)因子TF的活性物質(zhì)能夠有效地抑制由TF介導(dǎo)的無(wú)復(fù)流部分，由于TF/TFPI比值在無(wú)復(fù)流組PCI術(shù)前顯著高于對(duì)照組，可以作為預(yù)測(cè)因素之一,并且為無(wú)復(fù)流的治療提供了新的靶點(diǎn)。還有學(xué)者研究了血管性血友病因子及其血管性血友病因子裂解酶13在無(wú)復(fù)流中的水平，經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析血管性血友病因子在無(wú)復(fù)流組顯著升高，提示血管性血友病因子是預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病高危性的因素之一[11]。

1.4致血管收縮因子 激活的血小板形成微血栓，脫顆粒釋放血栓素A2和5-羥色胺等收縮因子引起血管收縮。從心肌缺血的角度考慮，血管收縮因子在無(wú)復(fù)流的發(fā)生中可能起到了一定的作用，但是Topsakal等[12]研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺作為一種血管收縮劑在PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流的發(fā)生中并沒(méi)有顯著性作用，但證實(shí)超敏C反應(yīng)蛋白在兩組中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。超敏C反應(yīng)蛋白作為一種炎癥指標(biāo)，在PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流中顯著升高也反過(guò)來(lái)說(shuō)明其發(fā)生機(jī)制中炎癥的參與。

1.5造影結(jié)果 主要有開(kāi)通血管時(shí)間、病變血管血流分級(jí)(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)、病變血管長(zhǎng)度等，Zhao等[13]對(duì)843例行急診PCI術(shù)的患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，有無(wú)復(fù)流兩組在癥狀至急診手術(shù)時(shí)間、術(shù)前TIMI分級(jí)、病變血管長(zhǎng)度、血栓負(fù)荷程度方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以作為急癥PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。另外，王長(zhǎng)華等[14]對(duì)320例行急診PCI術(shù)的急性ST段抬高性心肌梗死的女性患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，入院收縮壓<100 mm Hg，靶病變長(zhǎng)度>20 mm，側(cè)支循環(huán)0～1級(jí)，PCI術(shù)前血栓負(fù)荷評(píng)分>4分和PCI術(shù)前主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏術(shù)的使用是女性ST段抬高型心肌梗死PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。Kirma等[15]也提出無(wú)復(fù)流的危險(xiǎn)因子包括年齡>60歲，癥狀發(fā)生至病變血管開(kāi)通時(shí)間，靶血管長(zhǎng)度>13.5 mm及血栓負(fù)荷等。關(guān)于病變血管的危險(xiǎn)分層并沒(méi)有統(tǒng)一的意見(jiàn)，多是定性分析還沒(méi)有量化的共識(shí)。

1.6其他預(yù)測(cè)指標(biāo)及系統(tǒng) 除以上檢測(cè)指標(biāo)外，還有一些學(xué)者研究了其他可能具有預(yù)測(cè)價(jià)值的因子，也為無(wú)復(fù)流的預(yù)測(cè)提供了更多途徑，為治療提供了更多靶點(diǎn)，如妊娠相關(guān)血漿蛋白A屬于金屬蛋白酶超家族，其在破裂的粥樣斑塊中高表達(dá)。Zhao等[16]研究了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者血漿妊娠相關(guān)蛋白的水平及其在PCI術(shù)無(wú)復(fù)流的預(yù)測(cè)性，他們對(duì)PCI術(shù)前患者的妊娠相關(guān)血漿蛋白A和超敏C反應(yīng)蛋白及肌鈣蛋白T進(jìn)行測(cè)定，對(duì)比術(shù)后的無(wú)復(fù)流組(21例)和正常復(fù)流組(145例)上述指標(biāo)發(fā)現(xiàn)無(wú)復(fù)流組的血管粥樣斑塊所含的纖維組織較少而具有大量的壞死區(qū)域、薄層纖維帽和高水平的妊娠相關(guān)血漿蛋白A，其與斑塊的纖維成分呈負(fù)相關(guān)，與斑塊的壞死面積呈正相關(guān)。另有試驗(yàn)提出炎性介導(dǎo)因子核因子κB的抑制可以降低缺血/再灌注相關(guān)性無(wú)復(fù)流的發(fā)生率[17]。此外,類纖維蛋白2在建立的無(wú)復(fù)流的動(dòng)物模型中表達(dá)明顯升高，也有望加入無(wú)復(fù)流現(xiàn)象預(yù)測(cè)因素的行列中[18]。血管內(nèi)超聲顯像也應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈病變血管開(kāi)通后的血流檢測(cè)[19]。心外膜脂肪組織厚度一方面在心外膜下機(jī)械性壓迫致局部心肌缺血，另一方面其在高代謝狀態(tài)下產(chǎn)生各種內(nèi)分泌激素旁分泌等方式作用于心臟使其在無(wú)復(fù)流組與對(duì)照組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]，這些指標(biāo)目前還沒(méi)有廣泛地應(yīng)用于臨床實(shí)踐的常規(guī)檢查中，可利用度相對(duì)較小。

Wang等[20]經(jīng)過(guò)臨床研究形成并驗(yàn)證了一套具有臨床實(shí)踐應(yīng)用價(jià)值的PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)，他們首先研究了1615例ST段抬高型心肌梗死患者，這些受試者從出現(xiàn)癥狀到進(jìn)行PCI術(shù)時(shí)間不超過(guò)12 h，利用Logistic回歸分析得出年齡、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、入院時(shí)血糖、β受體阻滯劑的使用、癥狀至院時(shí)間、心功能Killip分級(jí)六個(gè)參數(shù)組成這一風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)。為了驗(yàn)證這一較為簡(jiǎn)單系統(tǒng)的臨床參考價(jià)值，他們還用受試者工作特征曲線分析了另外的692 例ST段抬高型心肌梗死患者，結(jié)果提示這一系統(tǒng)能夠較好地預(yù)測(cè)無(wú)復(fù)流的發(fā)生。

2 干預(yù)措施

針對(duì)PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流發(fā)生的機(jī)制和危險(xiǎn)因素進(jìn)行適當(dāng)?shù)母深A(yù)以減少其發(fā)生率是本研究的最終目的，主要包括藥物途徑和物理途徑。如今應(yīng)用較為多的是抑制血小板的聚集(如替羅非班等抗血小板藥物的應(yīng)用)，舒張無(wú)復(fù)流中收縮血管(如鈣通道拮抗劑和硝酸脂類藥物)，穩(wěn)定斑塊(如使用調(diào)脂藥物及腺苷等其他類藥物等)，并且有關(guān)學(xué)者還研究了不同的給藥途徑對(duì)無(wú)復(fù)流發(fā)生的干預(yù)效果[22]。另外，腺苷、丹參酮等藥物也有研究。針對(duì)炎性因子參與能否進(jìn)行適當(dāng)?shù)母深A(yù)及如何干預(yù)這一方面還有待更多的研究。除藥物外，還有學(xué)者研究了低溫療法對(duì)冠狀動(dòng)脈再灌注后無(wú)復(fù)流的影響，發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈阻塞的最初20～30 min降低兔子心臟的體溫不僅能有效縮小梗死面積，更重要的是能夠改善更大面積的無(wú)復(fù)流損傷，甚至在再灌注30 min后低體溫療法仍能降低微小冠狀動(dòng)脈再灌注損傷及無(wú)復(fù)流的發(fā)生[23]。這一發(fā)現(xiàn)給予研究者更多的啟發(fā)，但如何由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過(guò)渡到臨床實(shí)踐的應(yīng)用仍需要更多的努力。

3 展 望

目前就無(wú)復(fù)流的危險(xiǎn)因素研究逐漸增多，但很多危險(xiǎn)因子是否具有獨(dú)立性還需要更多的研究證實(shí)，另外危險(xiǎn)因素的研究是為了更好地進(jìn)行提前干預(yù)以改善預(yù)后，提高急性ST段抬高型心肌梗死急診PCI開(kāi)通病變血管的療效。隨著危險(xiǎn)因素的不斷被發(fā)掘并得以確立，更為長(zhǎng)遠(yuǎn)的需要在全球范圍內(nèi)形成一個(gè)預(yù)測(cè)PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流發(fā)生的公認(rèn)危險(xiǎn)分層，進(jìn)而針對(duì)不同的分層給予不同的干預(yù)措施，細(xì)化治療方案以達(dá)到更為理想的治療效果，提高遠(yuǎn)期生存率，仍需要更多的持之以恒的研究。

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