遼寧省阜新市阜礦集團(tuán)中醫(yī)院(123003)栗 杰

1 臨床資料

我科從2009年開始了臨床標(biāo)本收集及患者隨訪追蹤工作，對急性髓系白血病(AML)患者進(jìn)行了回顧性研究。截止到2013年12月，共收集了18例AML患者，除了常規(guī)的骨髓形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞學(xué)、染色體及融合基因檢測外，我們還開展并建立了穩(wěn)定的基因突變篩查體系。常規(guī)篩查的突變包括NPM1、FLT3-ITD、C-KIT、CEBPa、MLL等。

2 結(jié)果

NPM1突變是AML中常見的突變類型，其突變多位于12號外顯子，其中4個(gè)堿基的插入突變最為常見。NPM1突變的患者具有年齡較大、初發(fā)時(shí)白細(xì)胞數(shù)較高，CD34表達(dá)低等特點(diǎn)。除FLT3-ITD外，NPM1與其他遺傳學(xué)異常同時(shí)出現(xiàn)的情況較少見。多個(gè)臨床研究都已證明，在正常核型的AML中，不伴有FLT3-ITD的單一NPM1突變患者與其他患者相比具有較高的CR率和較長的生存期，是獨(dú)立的良好預(yù)后因素。我科收治的18例AML患者中NPM1突變檢出3例(檢出率為17%)，低于國內(nèi)外報(bào)道的比例，主要集中于M1～M5。

FLT3-ITD在AML中的發(fā)生率大約在20%～25%，為插入突變，插入位點(diǎn)位于編碼蛋白膜旁區(qū)域的14、15號外顯子。多個(gè)大樣本的臨床研究均發(fā)現(xiàn)攜帶FLT3-ITD突變的CN-AML患者對化療反應(yīng)不佳，即使緩解后其復(fù)發(fā)率也較高，生存期短，是獨(dú)立的預(yù)后不良因素。我科的18例AML患者中FLT3-ITD的檢出3例(檢出率為17%)，同樣也集中于M1～M5。

C-KIT基因突變主要集中于CBF-AML患者，在其他類型AML中較少見。C-KIT基因突變在CBFAML中主要累及8號和17號外顯子，分別編碼CKIT蛋白的胞外段和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，其中17號外顯子的D816V突變是最常見的類型。C-KIT基因突變造成酪氨酸激酶的持續(xù)活化，并引起下游通路激活，對于CBF-AML的預(yù)后具有不良影響。我科的18例AML患者中有2例C-KIT(檢出率為11%)。

CEBPa基因突變可見于約10%左右的CNAML。CEBPa基因突變的類型有兩種，一種是位于N-端的截短突變;另一種是位于C-端亮氨酸拉鏈區(qū)的框內(nèi)突變。而根據(jù)突變的數(shù)量，又可以分為單突變和雙突變。早期的研究認(rèn)為單CEBPa基因突變的AML患者其CR率與野生型無明顯區(qū)別，但具有較長的生存期和較低的復(fù)發(fā)率。最近的研究則認(rèn)為，只有在不合并FLT3-ITD的正常核型患者中，且CEBPa基因突變?yōu)殡p突變的患者，才會(huì)獲得較好的預(yù)后。我科的18例AML患者中CEBPa基因突變2例(檢出率為11%)，主要集中在M2型白血病。

MLL基因位于11q23，MLL白血病即指存在于MLL基因相關(guān)的染色體重排的特殊白血病類型。MLL白血病可見于任何類型，包括AML、ALL、CML、甚至繼發(fā)性白血病。其發(fā)生率在所有類型的白血病中約為10%左右。MLL重排涉及的伙伴基因超過100種，其中MLL-AF4、MLL-AF6、MLL-AF9、MLLAF10和MLL-ENL 5種主要的重排方式約占所有MLL白血病的80%左右。MLL白血病往往提示預(yù)后不良。MLL基因陽性AML患者采用常規(guī)化療療效多不佳，3年生存率不到10%，是預(yù)后不良指標(biāo)。本文18例AML患者中有2例MLL白血病，分別為5個(gè)月及9個(gè)月死亡。MLL白血病是亟待攻克的白血病亞型。

3 討論

白血病是一類造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，因白血病細(xì)胞自我更新增強(qiáng)、增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，而停滯在細(xì)胞發(fā)育的不停階段。在骨髓和其他造血組織中，白血病細(xì)胞大量增生累積，使正常造血受抑制并浸潤其他器官和組織［1］。急性白血病起病急，進(jìn)展快，一般自然病程僅數(shù)周或數(shù)月。不同病種的急性白血病在病因、臨床特點(diǎn)、致病機(jī)制、細(xì)胞形態(tài)、免疫表型、遺傳學(xué)特征及治療方法和預(yù)后等方面存在較大差異［2］。

近年來在白血病的研究中，對白血病進(jìn)行分層以指導(dǎo)治療并判斷預(yù)后的思想已經(jīng)逐漸為大家所接受。尤其在AML中白血病分層顯得尤為重要。隨著技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的與預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)。其中一些標(biāo)志被大家公認(rèn)的具有預(yù)后意義后，也會(huì)造成對原有的分層做出調(diào)整。如比較具代表性的NCCN指南，每個(gè)版本都有一些新的內(nèi)容加入。這些新觀念更多的是集中于分子水平，而受限于實(shí)驗(yàn)條件的不足及患者經(jīng)濟(jì)方面的限制，這方面我院起步較晚，還待于今后不斷提高。

［1］陸再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué)［M］.北京:人民出版社，2009:600

［2］張之南，郝玉書，趙永強(qiáng)，等.血液病學(xué)［J］.2011，9(2):719