李宗亮　胡紀源　杜益剛

【摘要】 近年來，中醫(yī)藥治療肝豆狀核變性較純西藥相比療效顯著，特別是中西醫(yī)結(jié)合、專病專方等研究備受關(guān)注。本文從病因病機、辨證分型、辨證論治、中西醫(yī)結(jié)合治療、專病專方及中醫(yī)藥治療機理等方面，簡述中醫(yī)藥治療肝豆狀核變性研究概況，探討肝豆狀核變性治療的新方法、新思路，以期進一步提高治療肝豆狀核變性的療效。

【關(guān)鍵詞】 肝豆狀核變性； 辨證論治； 中醫(yī)藥療法

肝豆狀核變性又稱Wilson?。╓ilsons disease， WD），是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病，由于ATP7B基因突變引起體內(nèi)銅異常沉積，從而出現(xiàn)進行性加重的肝、腦損害等臨床表現(xiàn)，嚴重者可危及生命[1-2]。本病多為隱匿起病，緩慢進展，易被長期誤診、漏診，如不積極治療，患者常致殘、致死，故早期診斷和及時治療對預后至關(guān)重要，治療愈早預后愈好[3]。對于本病西醫(yī)主要用青霉胺等銅絡合劑治療，因治療手段單一，部分患者在治療過程中可出現(xiàn)病情惡化或出現(xiàn)嚴重的不良反應，其使用受到限制，目前尚缺乏療效好且不良反應少的理想藥物。近年來有較多中醫(yī)治療WD有效的報道，顯示出對本病治療的良好前景。

1 病因病機

中醫(yī)學將WD歸于臌脹、黃疸、顫癥、肝風、癲狂等范疇[1，4]?，F(xiàn)已知本病的根本病因是先天稟賦不足，但本病臨床表現(xiàn)復雜多變，對其病機認識至今仍未取得一致。楊任民等[5]根據(jù)部分患者出現(xiàn)眼黃、尿黃、口苦口臭、舌質(zhì)紅、苔黃膩、脈弦數(shù)或弦滑等證候，據(jù)《內(nèi)經(jīng)》：“諸逆沖上，皆屬于火；諸痙項強，皆屬于濕”，認為銅毒內(nèi)聚、肝膽濕熱內(nèi)蘊為本病主要病因病機。吳登山[6]則提出WD病機為肝血不足，筋脈失養(yǎng)，血虛風動。童康爾[7]認為，WD與血瘀有關(guān)，發(fā)病早期為濕熱熾盛、瘀血內(nèi)蘊；中晚期為氣血虧虛、瘀血阻滯。焦永琴[8]認為WD為肝的陰陽失調(diào)、氣滯血瘀、氣陰兩虛、血運行不暢所致。董其謙等[9]提出WD病因病機為“膽之氣液不泄，膽氣逆每挾銅毒累及全身各臟腑組織”。王共強等[10]依據(jù)絡病理論結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學認為WD病機包括毒邪伏絡、毒損肝絡、肝絡瘀阻、毒邪逆?zhèn)魉膫€時期，毒邪逆?zhèn)骺梢該p害腦絡、腎絡、骨絡、胞絡，且虛、瘀、痰、毒夾雜的本虛標實是WD毒損脈絡的基本病機，銅毒只是毒邪致病的始動因素。綜上所述，結(jié)合西醫(yī)已明確WD為常染色體隱性遺傳病，筆者認為該病稟受于父母，屬先天不足，腎中精氣素虧，由于肝腎同源，腎精不足則肝血亦虛，肝血虧虛，致血運氣機不暢，膽汁不泌，銅毒不泄，致銅毒內(nèi)聚、生濕化熱，病久則血瘀痰凝，變生諸證：積聚日久，經(jīng)隧不通，津液不能輸布，聚津為濕為水，發(fā)為膨脹；火灼肝膽則膽熱液泄，發(fā)為黃疸；腎陰素虧，精不化血，精血兩虛，筋脈失養(yǎng)，乃至火生風動，故肢體震顫、拘急僵直；肝失條達肝氣橫犯脾土，脾失健運，痰濁郁毒內(nèi)生，上泛阻于舌本，乃見口涎唾滴，構(gòu)音不清；虛火內(nèi)生，火性炎上，心神被擾，則神志癲狂；腎陰不足，精不生髓，脊骨失濡，故出現(xiàn)佝僂、骨折；腎陰不足，濕毒循血脈上注于目，角膜呈色素之環(huán)。

2 中醫(yī)治療

迄今國內(nèi)很多醫(yī)院對WD的治療仍沿用國外經(jīng)驗使用青霉胺、硫酸鋅等西藥，楊任民等先后使用二巰基丙醇、二巰基丁二酸鈉、二巰基丙磺酸、葡萄糖酸鋅等藥物治療本病取得較好的臨床療效[11-14]，但觀察到部分西藥不良反應較多，且依從性差影響其后續(xù)治療，而傳統(tǒng)的“平肝熄風”法多用含銅量極高的蟲類藥物，對WD的治療有害無益。為了探求新的治療方法，國內(nèi)一些學者陸續(xù)嘗試中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合等方法治療本病，經(jīng)過數(shù)十年的臨床研究，中醫(yī)治療WD積累了大量的寶貴經(jīng)驗。

2.1 辨證分型 雖然WD的臨床表現(xiàn)差別較大，但其中醫(yī)辯證卻有規(guī)律可循。洪銘范等[4]根據(jù)中醫(yī)八綱及臟腑氣血辨證理論將本病初步分為肝腎陰虛、氣血兩虧、濕熱內(nèi)蘊、痰蒙心竅、痰火擾心等五種常見證型。孫怡等[1]則將本病歸總為肝腎陰虛，虛風內(nèi)動型；腎陰不足，枯骨髓減型；濕熱內(nèi)蘊，積聚鼓脹型；火灼肝膽，膽熱液泄型；陰血火旺，火擾心神型。葉群榮等[15]回顧性分析了410例住院WD患者的中醫(yī)辨證分型的構(gòu)成比，由高到低分別為肝腎不足型、濕熱內(nèi)蘊型、肝腎陰虛型、肝風內(nèi)動型、氣血兩虧型、痰蒙清竅型、痰火擾心型七型。為了規(guī)范WD的中醫(yī)證型，指導臨床遣方用藥，王共強等[16]歸納總結(jié)提出了本病的13個臨床證型：肝膽濕熱型、肝腎陰虛型、肝風內(nèi)動型、痰濕阻絡、氣血兩虛、痰瘀互結(jié)、肝郁脾虛、脾腎陽虛、氣滯血瘀、痰火擾心、氣陰兩虛、痰蒙心竅、肝腎不足。近年關(guān)于WD的辨證分型還進行了現(xiàn)代實驗研究，楊斌等[17]分析90例WD患者的基因突變與中醫(yī)證型的關(guān)系，觀察到34例存在Arg778Leu/Gln點突變，而證型屬肝風內(nèi)動者在Arg778Leu/Gln點突變占20例，提出肝風內(nèi)動證型可能與Arg778Leu/Gln點突變相關(guān)。杜益剛等[18]分析了142例WD患者基因突變類型（69例Arg778Leu突變、8例Thr935Met突變、35例Pro992Leu突變）與中醫(yī)證型的關(guān)系，其Arg778Leu發(fā)生突變的患者中，肝腎陰虛型32例，氣血兩虛型13例，濕熱內(nèi)蘊型21例；Pro992Leu發(fā)生突變的患者中，肝腎陰虛型12例，氣血兩虛型9例，濕熱內(nèi)蘊型11例，提出Arg778Leu突變類型與肝腎陰虛型存在相關(guān)性。蔡永亮等[19]對37例WD患者進行中醫(yī)辨證分型，分別為痰濕阻絡型18名、肝腎陰虛型10例、濕熱內(nèi)蘊型9例，并研究各型與對照組血漿膽囊收縮素（CCK）、血管活性腸肽（VIP）、生長抑素（SS）及胃動素（MTL）水平的相關(guān)性，觀察到3種證型患者血漿CCK、VIP、SS、MTL均高于對照組；肝腎陰虛型、濕熱內(nèi)蘊型患者血漿CCK、VIP、MTL均高于痰濕阻絡型，而SS低于對照組，認為本病中醫(yī)證型與腦腸肽具有相關(guān)性。

2.2 辨證論治 趙政等[20]提出WD證屬肝腎陰虛、濕熱內(nèi)蘊、痰熱瘀阻、氣滯血瘀，應以養(yǎng)陰清熱、化痰利濕、活血通絡法，治療7例患者，持續(xù)觀察4個月，其中5例患者病情基本穩(wěn)定。劉鐵新等[21]對45例WD患者進行辨證論治：肝氣郁結(jié)、氣滯血瘀型（12例），治以疏肝理氣、通絡消積；脾胃積熱、痰濕阻絡型（11例），治以清熱燥濕，化痰通絡；肝腎不足、肝風內(nèi)動型（22例），治以滋養(yǎng)肝腎、柔肝熄風，其中1例癥狀完全緩解，33例病情基本穩(wěn)定，11例早期癥狀改善。于鴻溝[22]將WD按“內(nèi)中風”進行辨證論治，以滋陰平肝熄風為治法，用鎮(zhèn)肝熄風湯化裁，治療1例患者，隨訪1年，其臨床癥狀逐漸改善，生活基本自理。王殿華等[23]從銅濁內(nèi)生毒邪為WD病因病機，認為本病中醫(yī)施治應分疏肝利膽排毒、通腑利尿排毒、清熱瀉火解毒、升清降濁排毒、通絡活血排毒，強調(diào)整體調(diào)節(jié)機體臟腑功能，增強機體代謝排毒的機制，勿使銅在體內(nèi)過多蓄積變毒成患。孫怡等[1]則通過大量的臨床實踐歸納總結(jié)提出WD的辨證分型論治：肝腎陰虛，虛風內(nèi)動證，治以滋補肝腎、息風定振，擬大定風珠加減；腎陰不足，枯骨髓減證，治以填精補氣、益氣益血，擬補天大造丸加減；濕熱內(nèi)蘊，積聚鼓脹證，治以清熱燥濕、行氣消脹，擬中滿分消丸加減；火灼肝膽，膽熱液泄證，治以清肝利膽、通腑滲濕，方用肝豆湯合茵陳四苓散加減；陰血火旺，火擾心神證，治以滋陰降火、安神定志，方用二陰煎和生鐵絡飲加減。endprint

2.3 專病專方 近幾十年來對WD的中醫(yī)專方研究文獻較多，楊任民等[24]率先提出清熱解毒、佐以通腑利尿療法，并自擬肝豆湯治療37例WD患者，近期療效為顯效25例，好轉(zhuǎn)5例，無效7例，其臨床有效率達81.08%。韓詠竹等[25]采肝豆片用于治療32例WD患者4周，顯效3例，好轉(zhuǎn)20例，總有效率達71.87%。胡文彬等[26]則應用肝豆片Ⅰ號方治療34例WD患者4周，有效率達70.59%，并觀察到本方對流涎、構(gòu)音障礙、肢體水腫及皮膚變黑等臨床癥狀改善較明顯。袁學山等[27]采用疏肝排毒湯治療WD患者36例，結(jié)果顯效7例，好轉(zhuǎn)21例，無效8例，總有效率為77.8%。譚子虎等[28]采用補腎健脾湯加減治療32例，參照改良Goldstein ADL分級法[1]評價，結(jié)果顯效7例，好轉(zhuǎn)17例，無效8例，總有效率為75.0%。

2.4 中西醫(yī)結(jié)合治療 楊任民等[29]用肝豆湯配合西藥治療418例WD患者，顯效103例，好轉(zhuǎn)286例，有效率93.06%；用更新后的肝豆片聯(lián)合西藥排銅治療WD198例2個月，臨床痊愈率11.11%，有效率84.85%，隨訪6個月～24年，臨床痊愈率及顯效率均增高[30]。任明山等[31]對80例WD患者隨機分中西醫(yī)結(jié)合組（DMSA+肝豆湯）和對照組（DMSA）各40例，并按臨床表現(xiàn)的不同分為肝型和腦型，治療1個月，中西醫(yī)結(jié)合組的總有效率（85.0%）高于對照組（62.5%）；中西醫(yī)結(jié)合組中肝型的有效率顯著優(yōu)于對照組；中西結(jié)合組副反應發(fā)生率（7.5%）低于對照組（22.5%），得出中西醫(yī)結(jié)合治療肝型患者的療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療的結(jié)論。許圣弘等[32]采用二巰基丁二鈉配合肝豆湯治療63例WD患者并行治療前后腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）檢測，治療后患者在臨床癥狀明顯改善的同時，BAEP也顯示各波潛伏期和峰間期較治療前顯著好轉(zhuǎn)。陳懷珍等[33]將106例患者隨機分為A組32例予肝豆靈片，B組31例予凱西萊，C組43例同時應用肝豆靈片合凱西萊治療。觀察到A組有效率（88.37%）、C組有效率（84.38%）優(yōu)于B組（58.06%）；治療后24 h尿銅量均有顯著增加，且C組>A組>B組；A、C組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素及總膽汁酸均有較B組明顯降低。認為肝豆靈片合凱西萊可以顯著增加24 h尿銅排泄及改善肝功能。張紅博[34]將40例WD患者隨機分成中西醫(yī)結(jié)合組（青霉胺合大黃肝豆湯）和對照組（青霉胺）各20例，觀察到中西醫(yī)結(jié)合組有效率（95%）明顯高于對照組（65%），且前者24 h尿銅含量較后者明顯增高。

2.5 中醫(yī)藥治療機理 近年來中醫(yī)藥治療WD的機理研究有部分報道。湯其強等[35]和劉康永等[36]分別在細胞水平探討中藥肝豆湯治療WD的機理，觀察到含肝豆湯的兔血清細胞內(nèi)銅含量明顯減少，鋅含量明顯增加，均得出肝豆湯具有使細胞內(nèi)鋅的含量顯著增高和排銅的作用。石元洪等[37]則對肝豆湯進行拆方分析，觀察到肝豆湯及其所用各中草藥均具有使細胞內(nèi)鋅含量增加和排銅作用，提出肝豆湯的組方是合理的。蔡永亮等[38]研究證實肝豆湯中黃連、萆薢含鋅量較高，既可在胃腸道內(nèi)抑制食物中銅離子的吸收，又促進體內(nèi)銅離子的排泄。薛本春等[39-40]對存在肝纖維化及肝硬化的WD患者用二巰基丙磺酸驅(qū)銅的同時分別加用肝豆湯Ⅱ號、Ⅳ號方，證實其均能明顯改善患者的肝功能及其肝纖維化指標。胡文彬等[41-42]進一步研究證實肝豆湯（片）除具有較顯著的尿排銅作用外，還具有明顯的膽汁排銅及糞便排銅等作用，其肝豆湯Ⅰ號不僅能降低WD患者的總膽紅素，而且也無西醫(yī)抑制外周血象及損害肝、腎功能等不良反應，提出該方安全、有效，可長期用于治療WD。

綜上所述，中醫(yī)藥治療WD療效顯著，與純西藥的金屬絡合劑相比，其優(yōu)勢表現(xiàn)在既可增加尿中銅的排出量，也可促進膽道排銅；既有活血通腑、抗肝纖維化、阻止和延遲肝硬化發(fā)生的作用，也有促進肝、腎等功能恢復，并減少體內(nèi)銅蓄積的作用，且不良反應極少；缺點為尿排銅效果較差，起效較慢。采用中醫(yī)藥治療WD還應注重：（1）對于WD的中醫(yī)治療要重視整體觀念、辨病與辨證相結(jié)合，WD的中醫(yī)治療既要符合中醫(yī)辨證理論，也應根據(jù)本病為銅中毒的現(xiàn)代機理，遣方用藥時避免使用含銅量高的中藥。（2）中醫(yī)的“證”是一個動態(tài)的概念，年齡、病程、臨床癥型等因素在WD發(fā)展的不同階段其中醫(yī)證候不同，且隨證變化用藥。變化的關(guān)系尚待進一步研究。（3）由于WD臨床證型的多樣化特點，給WD的中醫(yī)診療帶來了一定困難，需采用循證醫(yī)學的觀點，積累大樣本的中醫(yī)證型和論治本病的資料，統(tǒng)一其證候標準，為合理的遣方用藥打下基礎，以進一步提高中醫(yī)藥治療WD的療效。

參考文獻

[1]孫怡，楊任民，韓景獻.實用中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)病學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：736-756.

[2] Valentin Militaru， Nicolae Miu， Tudor L. Pop， et al. Diagnostic particularities in Wilsons disease as related to age， sex and clinical presentation[J]. Human & Veterinary Medicine，2012，3（2）：119-124.

[3]胡紀源，呂達平，王共強，等.肝豆狀核變性的臨床誤診研究[J].中華醫(yī)學雜志，2001，81（11）：642-644.

[4]洪銘范，胡紀源，胡文彬，等.肝豆狀核變性的中醫(yī)辨證分型[J].安徽中醫(yī)學院學報，1998，17（1）：10-11.

[5]楊任民，韓詠竹，任明山，等.中藥治療肝豆狀核變性107例療效觀察[J].中醫(yī)雜志，1993，34（11）：676-677.

[6]吳登山.中藥治療肝豆狀核變性1例[J].浙江中醫(yī)雜志，1996，1（6）：283.endprint

[7]童康爾.中醫(yī)治療肝豆狀核變性[J].中國鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志，1996，12（4）：22-23.

[8]焦永琴.綜合治療肝豆狀核變性28例[J].現(xiàn)代中醫(yī)藥，2007，4（27）：5-6.

[9]董其謙，鄭國慶.肝豆狀核變性從膽腑論治[J].中華中醫(yī)藥學刊，2008，7（26）：1391-1393.

[10]王共強，葉群榮，馬心鋒，等.從絡病論探討肝豆狀核變性的發(fā)病機制[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2011，21（4）：218-220.

[11]楊任民，鮑遠程，楊興濤，等.5種驅(qū)銅藥對肝豆狀核變性病患者排銅效果的比較[J].新藥與臨床，1987，6（6）：341-343.

[12]張穎冬，楊任民.二巰丁二酸膠囊對肝豆狀核變性的治療評價[J].新藥與臨床，1990，9（2）：73-76.

[13]胡紀源，吳君霞，何志超，等.二巰基丙磺酸鈉驅(qū)銅治療對肝豆狀核變性銅代謝的影響[J].放射免疫學雜志，2011，14（1）：1-2.

[14]楊任民，鮑遠程，胡紀源，等.葡萄糖酸鋅治療肝豆狀核變性31例[J].新藥與臨床，1989，8（4）：201-202.

[15]葉群榮，胡紀源，王共強.Wilson病臨床癥狀特征和中醫(yī)證型分析[J].安徽中醫(yī)學院學報，2013，32（4）：34-37.

[16]王共強，王偉，薛本春，等.Wilson病中醫(yī)證候文獻分析[J].安徽中醫(yī)學院學報，2011，4（30）：5-7.

[17]楊斌，胡紀源，洪銘范，等.中國人Wilson病ATP7B基因Arg778Leu/Gln點突變中醫(yī)證型的相關(guān)性研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2002，22（4）：280-282.

[18]杜益剛，胡紀源，程楠，等.肝豆狀核變性基因高頻位點與中醫(yī)證型關(guān)系的探討[J].西部中醫(yī)藥，2013，26（10）：1-4.

[19]蔡永亮，徐磊，陳懷珍，等.肝豆狀核變性中醫(yī)證型與腦腸肽相關(guān)性探討[J].中醫(yī)雜志，2008，49（7）：638-640.

[20]趙政，俞美玉.小兒肝豆狀核變性7例的療效分析[J].中醫(yī)雜志，1982，23（9）：35.

[21]劉鐵新，林蓮梅，鄔振飛，等.中藥為主治療肝豆狀核變性45例[J].遼寧中醫(yī)雜志，1995，22（4）：168-169.

[22]于鴻溝.淺談中醫(yī)藥治療肝豆狀核變性[J].新中醫(yī)，1996，28（6）：54-55.

[23]王殿華，陳金亮.肝豆狀核變性從毒邪論治探討[J].中醫(yī)雜志，2006，47（6）：461-463.

[24]楊任民，鮑遠程，楊興濤.肝豆湯對37例肝豆狀核變性癥的驅(qū)銅治療[J].安徽中醫(yī)學院學報，1983，2（3）：41.

[25]韓詠竹，王訓，胡紀源，等.肝豆片治療32例肝豆狀核變性的臨床觀察及其對體液微量元素的影響[J].中醫(yī)藥研究，1998，14（4）：19-22.

[26]胡文彬，楊任民.肝豆片Ⅰ號治療肝豆狀核變性臨床療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1998，18（1）：12-13.

[27]袁學山，蘇衛(wèi)東.疏肝排毒湯治療肝豆狀核變性36例[J].河北中醫(yī)，2005，27（7）：510.

[28]譚子虎，程俊敏.補腎健脾湯治療肝豆狀核變性32例[J].湖北中醫(yī)雜志，2008，4（30）：44-45.

[29]楊任民，楊興濤，鮑遠程，等.中西醫(yī)結(jié)合治療肝豆狀核變性418例分析[J].中西醫(yī)結(jié)合雜志，1990，10（3）：134.

[30]楊任民，程楠.中西醫(yī)結(jié)合治療198例肝豆狀核變性患者的近期療效及隨訪觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2002，22（9）：657.

[31]任明山，張波，楊任民，等.中西醫(yī)結(jié)合治療肝豆狀核變性臨床研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1997，17（3）：136-138.

[32]許圣弘，蔡永亮，楊任民.肝豆狀核變性中西醫(yī)結(jié)合治療前后腦干聽覺誘發(fā)電位的對比分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1997，17（1）：17-18.

[33]陳懷珍，蔡永亮，王艷沂，等.肝豆靈片合凱西萊治療肝豆核變性43例臨床觀察[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2007，19（4）：385-386.

[34]張紅博.大黃肝豆湯聯(lián)合青霉胺治療肝豆狀核變性的療效觀察[J].國際中醫(yī)中藥雜志，2007，29（3）：141-143.

[35]湯其強，楊任民，韓詠竹.肝豆湯對肝豆狀核變性皮膚成纖細胞模型銅代謝的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2000，20（1）：37-39.

[36]劉康永，韓詠竹，楊任民.中藥肝豆湯對遺傳性肝豆狀核變性患者銅鋅代謝的影響[J].現(xiàn)代康復，2001，5（7）：49-50.

[37]石元洪，洪永春，楊任民，等.肝細胞體外培養(yǎng)對肝豆湯排銅作用的拆方研究[J].陜西中醫(yī)，2006，26（9）：1145-1147.

[38]蔡永亮，楊任民，許圣弘，等.中西醫(yī)結(jié)合治療肝豆狀核變性患者智商影響的前瞻性研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1996，16（1）：6.

[39]薛本春，楊任民，胡紀源，等.肝豆湯Ⅱ號干預治療Wilson病患者肝纖維化機制探討[J].安徽醫(yī)學，2007，28（4）：296-299.

[40]薛本春，楊任民，胡紀源，等.肝豆湯Ⅳ號聯(lián)合短期驅(qū)銅治療對肝豆狀核變性患者肝纖維化血清學指標的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，27（9）：785-788.

[41]胡文彬，楊任民.肝豆片I號對肝豆狀核變性患者膽汁微量元素影響的前瞻性研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001，21（7）：507-509.

[42]胡文彬，楊任民.肝豆片I號治療肝豆狀核變性對銅生化及外周血象等的影響[J].中國實用內(nèi)科雜志，1997，17（5）：181-182.

（收稿日期：2013-12-18） （本文編輯：王宇）endprint