晁愛軍

組織蛋白酶K抑制劑Odanacatib研究進展

晁愛軍

骨質(zhì)疏松癥患病率近年來明顯增加。破骨細胞功能活化是骨質(zhì)疏松發(fā)生的重要原因。組織蛋白酶是破骨細胞表達的一類酶，參與有機質(zhì)的降解，與骨質(zhì)疏松的發(fā)生密切相關(guān)。其中組織蛋白酶K是最重要的一種酶，組織蛋白酶K抑制劑Odanacatib（ODN）可以通過抑制其對有機質(zhì)的降解治療骨質(zhì)疏松。在目前進行的一些研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用ODN可以增加皮質(zhì)厚度和小梁骨的骨礦含量，進而增加骨密度和骨的負荷強度。本文就ODN的藥理特性、動物實驗及臨床研究的進展進行綜述。

組織蛋白酶類；酶抑制劑；骨質(zhì)疏松；綜述；組織蛋白酶K；odanacatib

骨質(zhì)疏松是骨吸收與骨形成失衡的結(jié)果，抑制破骨細胞的功能是抗骨質(zhì)疏松的重要作用機制之一。雙膦酸鹽、雌激素及雌激素受體調(diào)節(jié)劑都屬于抑制破骨細胞骨吸收功能的抗骨質(zhì)疏松藥。近年來，組織蛋白酶K成為新的治療靶點，動物及臨床研究中取得了一定療效，有望成為一類有特色的骨質(zhì)疏松治療藥物。本文就此綜述如下。

1 組織蛋白酶

1.1 組織蛋白酶概述 組織蛋白酶是一類參與組織蛋白降解的酶類。目前發(fā)現(xiàn)的有15種，其中胱氨酸半胱氨酸11種、絲氨酸2種和天門冬氨酸2種，在骨質(zhì)疏松、動脈硬化和炎癥過程中發(fā)揮著重要作用[1]。半胱氨酸家族組織蛋白酶分為B、C、F、H、K、L、O、S、V、X和W等11種類型，其中K、L、S、V是比較重要的幾種酶，它們在結(jié)構(gòu)上有60％同源性，而這些不同的組織蛋白酶又參與了不同的組織病理生理變化過程，如組織蛋白酶S參與了神經(jīng)損傷[2]。

1.2 組織蛋白酶K 組織蛋白酶K屬于溶酶體蛋白酶，由329個氨基酸殘基組成[3]。Fuller等[4]采用共聚焦顯微鏡在再吸收的破骨細胞與巨噬細胞上發(fā)現(xiàn)了組織蛋白酶K的表達。它主要存在于破骨細胞的刷狀緣中，參與破骨細胞對有機質(zhì)的降解，造成骨吸收。并且參與了牙齦纖維化[5]以及皮膚黑色素細胞損傷[6]過程。敲除組織蛋白酶K基因的小鼠，骨髓中破骨細胞的前體——生血干細胞數(shù)量明顯減少[7]。雌激素可以下調(diào)其表達[8]，而核因子（NF）-κB受體活化因子配體（Ligand of receptor activator of NF-κB，RANKL）、腫瘤壞死因子（TNF）-α等可以上調(diào)其表達[9]。

1.3 組織蛋白酶K抑制劑（ODN） ODN是一種非溶酶體、特異性組織蛋白酶K抑制劑。由于組織蛋白酶在肺、皮膚等全身多種組織均有表達，非特異性O(shè)DN可能對骨以外的組織產(chǎn)生作用。組織蛋白酶抑制劑除了ODN，還包括Balicatib、Relacatib、ONO-5334等種類。相對于Relacatib，ODN在0.2 nmol/L即對組織蛋白酶K有抑制作用，而對其他組織蛋白酶B、L、S則沒有明顯的抑制。特異性較差的Balicatib和Relacatib因為在提供骨保護的同時導(dǎo)致皮膚硬化而停止了臨床研究。ONO-5334尚在進行臨床研究中，其在健康絕經(jīng)后婦女口服后的半衰期為9.1～22 h，口服600 mg對1型膠原交聯(lián)N端肽（NTx）的最大抑制出現(xiàn)在12～48 h，服用300 mg時則出現(xiàn)在12～24 h[10]。切除卵巢的食蟹猴應(yīng)用ONO-5334后皮質(zhì)及松質(zhì)骨密度較對照組增加，骨吸收標志物得到抑制[11]。在絕經(jīng)后婦女進行的臨床研究也得到相似的結(jié)果[12]。以上研究顯示出ONO-5334具有一定的抗骨質(zhì)疏松作用。另一種組織蛋白酶K抑制劑VEL-0230也在進行動物實驗，結(jié)果顯示出對骨吸收具有良好的抑制作用[13]。

2 ODN藥代動力學(xué)

2.1 組織分布 單劑口服5 mg/kg14C標記的ODN 2 h后藥物廣泛分布于身體組織，最大血漿濃度出現(xiàn)在2 h后。在服用后168 h下降，組織/血漿濃度比在許多組織中均大于1。放射活性在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中較低，約是血漿的3％，骨組織/血漿濃度比在第2、6和24 h分別約為0.09、0.11和0.16，在168 h后幾乎完全清除，只在肝臟、非色素皮膚、小腸和大腸4種組織中可以測到殘余，在第672 h，所有組織完全清除[14]。

2.2 生物利用度及代謝 口服ODN后生物利用度在鼠和猴分別為43％和18％。采用14C標記的ODN研究表明，靜脈注射后的最終半衰期鼠為64 h、猴為18 h。在健康絕經(jīng)后婦女中的半衰期則為66～93 h[15]。單次口服ODN后，其血漿濃度呈單向的下降，最大曲線下面積出現(xiàn)在24 h，如果與高脂飲食同進食，則ODN 0～24 h曲線下面積增加100％，而低脂飲食時，其面積增加30％[16]?？诜﨩DN后原形74.5％從糞便中排出，16.9％從尿中排出。剩余的以代謝產(chǎn)物形式從尿中排出[17]。

2.3 作用機制 Leung等[18]研究表明，ODN不影響骨髓前體細胞向破骨細胞的分化過程，也不影響破骨細胞的壽命。通過測定1型膠原交聯(lián)C端肽（CTx）和測量破骨細胞的吸收區(qū)域表明ODN能夠影響破骨細胞的吸收活性，未經(jīng)ODN作用的破骨細胞可以產(chǎn)生一個尾狀的吸收區(qū)域，而經(jīng)ODN處理過的細胞則僅產(chǎn)生一個比較小的吸收陷窩。破骨細胞經(jīng)ODN作用后，針對組織蛋白酶K和抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色的細胞內(nèi)的密度明顯增加。一般來說，組織蛋白酶K的囊泡定位于破骨細胞極性基側(cè)和功能分泌區(qū)膜上，而TRAP則分布于胞漿內(nèi)，提示ODN干擾了多種組織蛋白酶K原前體或成熟組織蛋白酶K的轉(zhuǎn)運通路。

3 動物實驗

3.1 對骨密度的影響

3.1.1 與安慰劑對照 Cusick等[19]給予卵巢切除恒河猴6 mg/kg和30 mg/kg的ODN，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，股骨頸骨密度分別增加了11％和15％，最大負荷強度增加了25％和30％，而且強度的增加與骨密度、骨礦含量和皮質(zhì)厚度相關(guān)。股骨頸和遠端股骨的組織形態(tài)學(xué)檢查顯示ODN減少了小梁的骨形成率，但不影響皮質(zhì)內(nèi)骨形成率。ODN可以增加皮質(zhì)厚度，在股骨頸為21％，遠端股骨為19％。采用定量反向散射電子圖像研究，發(fā)現(xiàn)在遠端股骨和干骺端小梁骨，ODN可以呈劑量依賴地增加基質(zhì)礦化，然而對骨皮質(zhì)無影響[20]。這些研究表明，ODN與傳統(tǒng)的抗吸收藥物不同，其對骨小梁和骨皮質(zhì)有部位作用特異性。

3.1.2 與雙膦酸鹽對照 Pennypacker等[21]對比了阿侖膦酸鈉和ODN對卵巢切除兔骨密度的影響，給予4 μmol（/L·d）或9 μmol/（L·d）的ODN共27周，結(jié)果顯示2種劑量均可以抑制卵巢切除后的骨丟失，其抑制水平與阿侖膦酸鈉相當，ODN也呈劑量依賴地增加近端股骨、股骨頸以及大轉(zhuǎn)子的骨密度，并且不影響任何一研究部位的骨形成，提示ODN可保持骨正常的生物機械特性。在阻止骨丟失方面，ODN與阿侖膦酸鈉相似，但ODN不影響骨的形成，表明ODN的作用與骨吸收/形成偶聯(lián)無關(guān)。Pennypacker等[22]比較了ODN與阿侖膦酸鈉對快速生長的兔模型骨的影響，這種模型兔骨與骨質(zhì)疏松骨具有相似的生物學(xué)特性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ODN能夠減少兔骨膠原的降解，與阿侖膦酸鈉相比，骨密度明顯增加。Jensen等[23]采用組織生化的方法研究表明，相對于阿侖膦酸鈉，ODN在兔骨轉(zhuǎn)換階段能夠快速啟動骨吸收部位類骨質(zhì)的沉積，從而促進骨的形成，而阿侖膦酸鈉則沒有這方面的作用。

3.2 對骨生化標志物的影響 Masarachia等[24]給予切除卵巢的恒河猴6 mg/kg或30 mg/kg ODN，結(jié)果顯示ODN可持續(xù)抑制骨吸收標志物尿NTx75％～90％、CTx 40％～50％；該研究也表明ODN的藥理作用是抑制骨吸收，而不是減少破骨細胞的數(shù)量。該研究中2個劑量組對于腰椎骨密度均有保護作用，其中6 mg/kg較對照組增加7％，而30 mg/kg組則增加了15％。

3.3 對骨組織形態(tài)學(xué)及生物力學(xué)的影響 采用四環(huán)素雙標記的研究表明，6 mg/kg及30 mg/kgODN均能增加膜內(nèi)及皮質(zhì)的骨形成，增加礦化面積，減少重建的骨單位而不影響皮質(zhì)厚度[25]。采用高分辨CT對卵巢切除猴的骨生物力學(xué)研究表明，ODN在體積骨密度、皮質(zhì)厚度、全骨密度分數(shù)等參數(shù)上均優(yōu)于阿侖膦酸鈉[26]。用高分辨定量CT（pQCT）評估ODN對卵巢切除恒河猴的作用表明，與對照組相比，ODN組不論是體積骨密度還是皮質(zhì)厚度均增加，前者為（477±27）vs （364±22）mg/cm3，后者為（0.90±0.07）vs（0.64±0.04）mm[27]。ODN治療還能增加骨強度，骨最大負荷的增加與骨礦含量的增加密切相關(guān)，ODN可減少小梁骨的骨轉(zhuǎn)換參數(shù)。

4 臨床研究

4.1 與安慰劑對照

4.1.1 不同劑量研究 在一項Ⅱ期臨床藥物研究中[28]，腰或髖骨密度T值-2.0～-3.5的絕經(jīng)后婦女在口服維生素D和鈣的基礎(chǔ)上，隨機接受3、10、25、50 mg ODN或安慰劑，第3年后所有患者劑量改為50 mg或安慰劑，結(jié)果顯示在服藥的5年期間，骨密度持續(xù)增加，50 mg持續(xù)5年的患者平均腰椎骨密度增加11.9％，而從50 mg轉(zhuǎn)換為安慰劑組的則下降了0.4％；在ODN10～50 mg組，5年平均骨吸收標志物下降55％，但骨源性堿性磷酸酶和1型前膠原N端肽（P1NP）與基線比無明顯變化；而對于那些從ODN10～50 mg轉(zhuǎn)換為安慰劑的患者，骨轉(zhuǎn)換標志物無明顯變化。

4.1.2 ODN50 mg劑量研究 （1）ODN對骨密度及生化標志物的影響健康婦女口服50 mg ODN后24 h與安慰劑比較，CTx下降66％，NTx下降51％[16]。在一項針對低骨量的婦女進行的1年正式研究和1年擴展研究中，受試者在口服維生素D和鈣劑同時，隨機接受50 mg/周的ODN或安慰劑24個月后，腰椎和全髖骨密度分別增加了5.5％和3.2％，骨代謝生化標志物顯示出劑量相關(guān)的改變，ODN的安全性和耐受性與安慰劑相似[29]。在另一項類似的研究中，伴有低骨量的絕經(jīng)后婦女先接受了2年的ODN治療，隨后又進行了1年的延伸研究，結(jié)果表明持續(xù)治療腰椎骨密度第1年從基線增加了7.9％，第2年開始增加了2.3％，全髖則為5.8％和2.4％，尿NTx在3年中保持抑制，減少了50.5％，骨特異性堿性磷酸酶與基線比較無明顯變化，終止治療則出現(xiàn)所有部位的骨密度下降，但仍然高于基線值或與基線值相當，2組不良反應(yīng)相似[30]。（2）ODN對骨形態(tài)學(xué)的影響。在一項針對214名低骨量的絕經(jīng)后婦女進行的2年的隨機雙盲安慰劑對照研究，每周口服50 mg ODN組腰椎骨密度較對照組提高了3.5％，6個月時采用pQCT進行評價，ODN治療組小梁體積骨密度明顯增加，股骨頸皮質(zhì)厚度、骨礦含量、體積和交聯(lián)區(qū)域與基線比，ODN組均明顯增加，不良反應(yīng)在治療組和對照組間相似[31]。另一項針對絕經(jīng)后婦女進行的研究中，研究者采用高分辨CT檢查發(fā)現(xiàn)，無論是小梁骨體積、骨密度還是皮質(zhì)體積骨密度、皮質(zhì)骨厚度、小梁骨的數(shù)量，在遠端橈骨，口服50 mg ODN組均優(yōu)于安慰劑組[32]。

4.2 其他相關(guān)研究 對于曾經(jīng)接受過3年阿侖膦酸鈉治療的絕經(jīng)后婦女，相對于安慰劑，ODN仍然能夠促使骨密度增加，在24個月時，股骨頸、大轉(zhuǎn)子、全髖和腰椎骨密度分別增加1.7％、1.8％、0.8％和2.3％，ODN不良反應(yīng)與安慰劑相似[33]。腫瘤細胞也會產(chǎn)生組織蛋白酶K，介導(dǎo)腫瘤骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。Jensen等[34]將43例伴有乳腺癌和轉(zhuǎn)移性骨病的婦女按2∶1的比例分配到口服5 mg/dODN組及靜脈注射4 mg/d唑來膦酸組，4周后測量NTx，結(jié)果顯示ODN組NTx下降了77％，唑來膦酸組下降了73％，該研究中常見的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、頭痛和骨痛，作者認為這些并不全歸因于研究藥物。以上研究表明對于乳腺癌伴有骨轉(zhuǎn)移性疾病的婦女，ODN的有效性與唑來膦酸相同，同時也顯示ODN安全性良好。

作為一種骨吸收抑制劑，ODN能有效地減少骨流失，增加腰椎和髖部的骨密度，相對于傳統(tǒng)的骨吸收抑制劑呈部位特異性，ODN只影響破骨細胞的吸收活性，而不減少破骨細胞的數(shù)量。這些新特性，為目前抗骨質(zhì)疏松治療帶來了新的希望。

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（2014-04-23收稿 2014-06-28修回）

（本文編輯 李鵬）

Progress in Cathepsin K Inhibitor Odanacatib

CHAO Aijun
Tianjin Hospital,Tianjin 300211,China

The prevalence of osteoporosis has increased during recent years.The activation in the function of osteoclast is the main reason of osteoporosis.Cathepsin is expressed by osteoclast and involved in the degradation of collagen of bone，and causes osteoporosis.Cathepsin K is a kind of most important enzyme in the family of cathepsin.Odanacatib（ODN）is the inhibitor of cathepsin K,and it may be used to anti-osteoporosis thought inhibiting the degradation of bone collagen.It was found that the cortical thickness and bone minerals of cancellous increased after taking ODN in the studies,and then the density and the strength of bone increased.This study reviewed the pharmacological profile of ODN and the progresses of animal study and clinical trials about ODN.

cathepsins；enzyme inhibitors；osteoporosis；review；cathepsin K；odanacatib

R592

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.11.029

天津市天津醫(yī)院（郵編300211）