冀向?qū)帲踔緦W(xué)，王文英，韓風(fēng)梅

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetes retinopathy，DR)是人類最主要的致盲原因,且近年來，DR患病率逐年上升。經(jīng)典理論認(rèn)為DR最基本的病理改變?yōu)槲⒀芨淖?。但是，近年來研究發(fā)現(xiàn)：糖尿病患者和動(dòng)物模型在眼底血管出現(xiàn)DR特征性微血管改變以前已經(jīng)出現(xiàn)許多功能性改變?nèi)纾荷X異常、對(duì)比敏感度降低[1]以及視網(wǎng)膜電圖異常[2]等。光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)是一種新的類似B超的圖像診斷技術(shù)，能夠精確地測(cè)量視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer,RNFL)的厚度，顯示病變情況。故本研究以O(shè)CT為主要檢查手段，以糖尿病病史10～15年尚處于DR臨床前期的患者為研究對(duì)象，試圖發(fā)現(xiàn)早期的眼底神經(jīng)病變，發(fā)現(xiàn)DR進(jìn)程的“窗口期”。

表1 對(duì)照組與觀察組RNFL厚度比較

1 資料與方法

1.1 臨床資料 以滄州市中心醫(yī)院2011年6月—2012年6月有糖尿病病史10～15年，尚未出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變的門診2型糖尿病患者76例(152只眼)為觀察組，其中男41例，女35例；年齡40～70歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：確診為2型糖尿病，糖尿病病史10～15年，檢眼鏡檢查未發(fā)現(xiàn)任何視網(wǎng)膜病變且眼底熒光血管造影(fundus fluorescence angiography，F(xiàn)FA)檢查未見異常熒光。矯正視力>0.8，屈光不正度數(shù)球鏡-1.0 D～+1.0 D，除外青光眼、前部缺血性視神經(jīng)病變等眼部疾病。另選擇同時(shí)期體檢健康者40例(80只眼)為對(duì)照組，其中男23例，女17例；年齡40～70歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：矯正視力>0.8，屈光不正度數(shù)球鏡-1.0 D～+1.0 D，無眼部疾病，內(nèi)外眼無異常。兩組性別、年齡具有均衡性。

1.2 方法 OCT檢查:受試對(duì)象均行雙眼OCT檢查。均經(jīng)復(fù)方托品酰胺滴眼液散大瞳孔至直徑≥5 mm后，端坐在OCT掃描儀器(德國(guó)Zeiss公司HD-OCT4000)前，采用內(nèi)注視的方法，按操作標(biāo)準(zhǔn)固定頭位及下頜位置。OCT掃描圖像均嚴(yán)格控制為以視盤中點(diǎn)為中心的同心圓環(huán)，分4個(gè)象限掃查視盤及視盤周邊3.4 mm的范圍，以地形圖的方式顯示RNFL厚度。以任何一個(gè)象限出現(xiàn)RNFL厚度低于正常厚度范圍定義為神經(jīng)纖維層厚度低于正常。以上全部操作由同一位有經(jīng)驗(yàn)的主管技師完成。OCT對(duì)視盤周圍RNFL的掃描分區(qū)：上1/4象限46°～135°，鼻側(cè)1/4象限136°～225°，下1/4象限226°～315°，顳側(cè)1/4象限316°～45°。21例OCT檢查RNFL厚度明顯變薄者9個(gè)月后復(fù)查OCT及FFA。

2 結(jié)果

2.1 兩組RNFL厚度比較 觀察組360°平均值、上1/4象限和下1/4象限的RNFL厚度較對(duì)照組均變薄，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。彩色眼底照相未見異常(見圖1)；OCT檢查示RNFL厚度變薄(見圖2)；FFA檢查未見異常熒光(見圖3)。

2.2 復(fù)查結(jié)果 21例OCT檢查RNFL厚度明顯變薄者，9個(gè)月后復(fù)查，RNFL厚度繼續(xù)變薄，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)；其中14例復(fù)查FFA發(fā)現(xiàn)顳上及顳下方可見點(diǎn)狀強(qiáng)熒光(見圖4)。

圖1 彩色眼底照相未見異常

Figure 1 Fundus color photography showed no abnormal changes

圖2 OCT檢查示：RNFL厚度變薄

Figure 2 OCT examination showed RNFL has thinned

圖3 FFA未見異常熒光

圖4 FFA復(fù)查示：顳上及顳下方可見點(diǎn)狀強(qiáng)熒光

Figure 4 FFA reexamination showed dotted high fluorescence located in the temporal and infratemporal area

Table 2 RNFL thinkness variation re-checked after nine months

例數(shù)RNFL厚度入院時(shí)2195.35±11.239個(gè)月后2194.03±11.35差值 1.32±1.34 t值6.408P值0.000

3 討論

臨床上將已經(jīng)確診為糖尿病，而眼底尚未出現(xiàn)可視的特征性微血管病變以前定義為DR臨床前期。來自美國(guó)的調(diào)查顯示：糖尿病病程10年以內(nèi)DR患病率為7%，病程15年以上者為63%，30年以上者為95%[3]?？梢姴〕?0～15年間為DR發(fā)生發(fā)展的重要階段。有50%以上的患者在此5年間由臨床前期進(jìn)展至DR臨床期。因此本研究選擇糖尿病病史10～15年，尚屬DR臨床前期的這一特殊時(shí)期的患者。RNFL主要是由神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突組成的，另外還有Mǚiler細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、傳出纖維以及視網(wǎng)膜血管。節(jié)細(xì)胞軸索按照一定的排列走向視盤。因此視盤是神經(jīng)纖維最為集中、RNFL最厚的部位，所以本研究以視盤及其周圍3.4 mm的范圍作為研究RNFL厚度的區(qū)域。OCT是一種新的類似B超的圖像診斷技術(shù)。采用了傅立葉探測(cè)技術(shù)的頻域OCT掃描速度提高了50～100倍，其軸向分辨率可以提高至5 μm，可獲得視網(wǎng)膜內(nèi)部微細(xì)結(jié)構(gòu)的橫斷圖像，是本研究的主要檢測(cè)手段。

本研究結(jié)果顯示，DR臨床前期的患者與同齡健康者比較視盤周圍的RNFL厚度變薄，以視盤上1/4象限和下1/4象限最為顯著，在FFA檢查無異常的情況下出現(xiàn)了明顯的RNFL厚度變薄。Peng等[4]用OCT測(cè)量了DR臨床前期患者和健康人視盤周圍的RNFL厚度，發(fā)現(xiàn)DR臨床前期患者RNFL厚度明顯變薄，以視盤上1/4象限最為顯著,本研究結(jié)果與之一致；Chihara等[5]應(yīng)用無赤光眼底照相的方法研究糖尿病患者RNFL的改變，結(jié)果顯示無視網(wǎng)膜微血管病變的糖尿病患者中20%出現(xiàn)視網(wǎng)膜RNFL厚度降低；趙海嵐等[6]、熊小艷等[7]用OCT研究無視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者RNFL厚度時(shí)，亦有大致相同的結(jié)論。

RNFL厚度反映了神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活狀況[8]，DR臨床前期患者視網(wǎng)膜RNFL厚度變薄，可以推測(cè)在出現(xiàn)檢眼鏡可見的DR特征性眼底血管改變前可能已經(jīng)有神經(jīng)元的退行性病變。病理觀察結(jié)果和動(dòng)物模型亦支持這一觀點(diǎn)。糖尿病患者的視網(wǎng)膜切片電鏡觀察可見到視網(wǎng)膜部分神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的壞死，軸突、樹突、胞體崩解，而殘活的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞亦表現(xiàn)為軸突及胞體的變形、腫脹，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層的厚度明顯減低，神經(jīng)軸突再生受到抑制[9]，對(duì)神經(jīng)元的損傷可以造成視網(wǎng)膜RNFL的丟失，繼而引起視乳頭周圍RNFL厚度的變薄。通過對(duì)DR患者捐獻(xiàn)眼的研究發(fā)現(xiàn)：即使輕微DR患者視盤及黃斑周圍的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層已有變薄，電鏡下可見軸突有不規(guī)則腫脹，呈串珠樣改變，樹突明顯變小，分支減少，RNFL細(xì)胞丟失。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),大鼠動(dòng)物模型在糖尿病發(fā)生1周時(shí),即可從超微結(jié)構(gòu)水平發(fā)現(xiàn)了水平細(xì)胞、無長(zhǎng)突細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞壞死的特征[10]。Fukuda等[11]研究發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物模型上，糖尿病建模成功后10周可觀察到神經(jīng)元包括神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、無長(zhǎng)突細(xì)胞等的凋亡增加。糖尿病患者的RNFL厚度減低，表明視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞受損和丟失。引起視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞破壞、死亡的原因可能是多方面的。糖尿病患者出現(xiàn)血糖控制不佳、高血壓等情況時(shí)，組織的易損性就會(huì)增加，RNFL更容易受損缺失。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：檢出的RNFL厚度變薄者，9個(gè)月后復(fù)查RNFL厚度進(jìn)一步變薄，而且部分患者FFA中出現(xiàn)了異常熒光。這說明RNFL厚度變薄的患者進(jìn)入了邁向DR的一個(gè)快速發(fā)展期，OCT觀察到的RNFL厚度變薄是早于眼底血管病變的神經(jīng)病變，故此，這一階段，是糖尿病患者由DR臨床前期過渡到DR的“窗口期”。

在研究中OCT較FFA可以更早期發(fā)現(xiàn)糖尿病患者眼底R(shí)NFL的病變，且無創(chuàng)、靈敏度高，更適于臨床中應(yīng)用于DR的早期篩查。

處于臨床前期的DR患者已經(jīng)有眼底視盤周圍RNFL厚度變薄，此可能是由DR臨床前期至DR1期的“窗口期”，OCT為檢測(cè)此“窗口期”的有效手段。糖尿病患者只要病程足夠長(zhǎng)，絕大部分會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變。DR一旦進(jìn)展至臨床期，留給醫(yī)生的時(shí)間和手段都很有限，而且預(yù)后總體不好，而在臨床前期醫(yī)生卻有10年的時(shí)間可以干預(yù)這一疾病的進(jìn)程?，F(xiàn)在借助OCT等現(xiàn)代化的檢查手段能夠發(fā)現(xiàn)“窗口期”的視網(wǎng)膜病變，這是否會(huì)成為DR患者治療的一個(gè)關(guān)鍵時(shí)期尚需進(jìn)一步研究。

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