潘鴻慶 金賢德 葛 麟 賈舉聞 張 浩

1.深圳市龍崗區(qū)第二人民醫(yī)院，廣東深圳 518172；2.深圳市龍崗區(qū)平湖人民醫(yī)院，廣東深圳 518111；3.深圳市龍崗區(qū)南灣人民醫(yī)院，廣東深圳 518129

三陰型乳腺癌（TNBC）是指患者雌激素、孕激素受體及人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2均為陰性表達(dá)的乳腺癌人群，約占乳腺癌總發(fā)病了的10%～16%[1]。該類乳腺癌患者雖然近期療效可觀，但是轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率較高，耐藥性顯著[2]。目前，分子靶向藥物治療在TNBC患者中取得一定療效。為探討三陰型化療耐藥乳腺癌中磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶（PI3K/Akt）信號(hào)通路生物學(xué)功能，該研究選取2009年1月—2011年12月該院收治的49例三陰型化療耐藥性乳腺癌患者作為觀察對(duì)象，患者采用PI3K/Akt抑制劑雷帕霉素口服液治療，效果顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的49例三陰型化療耐藥性乳腺癌患者作為觀察對(duì)象，均為女性，年齡 24～73 歲，平均年齡（45.5±3.5）歲，病程 0.5～17年，平均病程（5.5±3.5）年。 病理分型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌 15例，腺癌11例，黏液腺癌12例，髓樣癌11例。轉(zhuǎn)移情況：肺11例，肝13例，骨髓12例，淋巴結(jié)15例，腦4例；單部位轉(zhuǎn)移 23例，2部位及以上轉(zhuǎn)移患者26例。入選標(biāo)準(zhǔn)[3]：①所有患者均經(jīng)病理活檢、影像學(xué)檢查、免疫組化檢測(cè)確診；②卡氏評(píng)分（KPS）≥70；③予以生存期5個(gè)月也上；④對(duì)曲妥單抗耐藥：曲妥單抗治療2個(gè)療程以上且無效；⑤所有患者三大常規(guī)、血糖穩(wěn)定，心、肝、腎功能正常。

1.2 治療方法

采用PI3K/Akt抑制劑雷帕霉素口服液治療，初始劑量15～25 mg/次，2 次/d，7 d 后降至 8～12 mg/次，2 次/d，治療 12 個(gè)療程，用藥期間檢測(cè)血藥濃度 （血藥濃度保持在10～12 ng/mL為宜）以保障療效。

1.3 分析方法

采用免疫組織化學(xué)分析法（S-P法）[4]檢測(cè)49例患者乳腺組織，Western Blotting法檢測(cè)癌組織中PI3K/Akt表達(dá)情況。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

患者療效果采用WHO實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]分析：CR：完全緩解、PR：部分緩解、SD穩(wěn)定、PD進(jìn)展，總有效率以 （CR+PR）%。觀察患者治療期間的不良反應(yīng)采用WHO評(píng)定的抗癌藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，分為0～Ⅳ級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 規(guī)范治療后轉(zhuǎn)移部位改善情況

49例患者治療后，CR 占 51.02%（24），PR 占 30.61%（15），SD 占 16.33%（8），PD 占 4.08%（2），總有效率為 79.59%（39），較治療前療效顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.214，P＜0.05）。 見表 1。

表1 規(guī)范治療后轉(zhuǎn)移部位改善情況

2.2 12個(gè)月規(guī)范治療后不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

治療期間常見不良反應(yīng)主要為血小板減少、高血脂、皮膚毒性、轉(zhuǎn)氨酶增高，見表2。

表2 規(guī)范治療后不良反應(yīng)評(píng)價(jià)[n(%)]

2.3 治療前后不同癌組織內(nèi)的PI3K/Akt表達(dá)率變化

乳腺癌組織PI3K/Akt表達(dá)率治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=23.193，P＜0.05）；轉(zhuǎn)移灶癌組織 PI3K/Akt表達(dá)率治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.293，P＜0.05）。 見表 3。

表3 治療前后PI3K/Akt表達(dá)率變化[n(%)]

3 討論

三陰型乳腺癌患者出現(xiàn)曲妥單抗藥物耐藥的主要原因PI3K/Akt通路有關(guān)。與近年來，分析生物學(xué)研究在乳腺癌發(fā)病機(jī)制及治療中越發(fā)受到重視。李迅等[6]研究表明，乳腺癌耐藥及轉(zhuǎn)移均于磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶（PI3K/Akt）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路密切相關(guān)。PI3K/Akt通路廣泛存在于人體正常組織細(xì)胞中，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增值等全過程，是多種生長(zhǎng)因子增值、分化必須的信號(hào)通路。Akt作為激活磷脂酰肌醇必須的蛋白激酶，參與磷酸化全過程。研究表明[7]，惡性腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制與腫瘤標(biāo)記物、表面結(jié)構(gòu)等多種因素有關(guān)。國(guó)內(nèi)研究證實(shí)，PI3K/Akt信號(hào)通路與乳腺癌轉(zhuǎn)移關(guān)系肯定，主要通過影響癌細(xì)胞骨架形成、組織新生血管反應(yīng)及抑制腫瘤淋巴管新生情況等途徑，干預(yù)乳腺癌轉(zhuǎn)移方式及結(jié)局。

雷帕霉素是一種新型的低毒性、療效好的免疫抑制劑，通過阻斷多種細(xì)胞因子傳導(dǎo)通路，阻斷細(xì)胞增殖及分裂過程[8]。腫瘤學(xué)認(rèn)為，雷帕霉素能夠抑制淋巴瘤、肺癌及乳腺癌等多種腫瘤細(xì)胞的增值及分裂過程。雷帕霉素是PI3K/Akt信號(hào)通路的高效抑制劑，主要抑制Akt下游的mTOR分子活化，導(dǎo)致mTOR翻譯效率降低，減少下游分子增值分裂活動(dòng)度，下游分子中的多種蛋白在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄及翻譯中起到良好效果[9]。通過雷帕霉素處理后，一些mRNA分子中的癌蛋白和調(diào)控蛋白受到抑制。雷帕霉素也可以阻礙CDK的活化和增值。雷帕霉素治療三陰型乳腺癌的總體思路是誘發(fā)癌細(xì)胞生長(zhǎng)周期停留在G1期，促進(jìn)細(xì)胞凋亡過程，抑制腫瘤血管的增值及生長(zhǎng)[10]。該藥治療中不良反應(yīng)常見為血小板減少、高血脂等，但是不良反應(yīng)總體比較輕微，停藥后即可消除，無需對(duì)癥治療。

觀察數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過雷帕霉素治療后，患者乳腺的癌組織及轉(zhuǎn)移部位的癌組織療效肯定，對(duì)比PI3K/Akt表達(dá)量，治療后顯著降低，表明PI3K/Akt信號(hào)通路可以增強(qiáng)三陰型乳腺癌患者對(duì)多種內(nèi)分泌治療的耐藥性。不良反應(yīng)對(duì)患者生活質(zhì)量無影響，停藥后即可緩解。

[1]謝聯(lián)斌,謝莉,袁麗方,等.多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)類耐藥晚期三陰型乳腺癌的臨床觀察[J].中華乳腺病雜志,2010,4(3):61-62.

[2]趙麗娜,李鵬飛,蔡莉,等.轉(zhuǎn)移性乳腺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化水平對(duì)化療療效的預(yù)測(cè)意義[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2012,17(11):971-975.

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