魏來

從國際指南看聚乙二醇干擾素在慢性丙型肝炎治療中的地位

魏來

在直接抗病毒藥物（direct-actingantiviralagents, DAAs）于2011年應用于臨床實踐之前，聚乙二醇干擾素（PEGIFN）聯合利巴韋林（RBV）是全球慢性丙型肝炎治療的標準方案，近年來慢性丙型肝炎抗病毒治療的理念發(fā)生了極大變化，口服藥物的出現標志著抗病毒治療的革命。但在今年世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)表的《丙型肝炎篩查、關懷和治療指南》以及不同國家和地區(qū)的丙型肝炎指南的推薦意見中，PEGIFN仍是成本效益顯著的治療方案。我國正處于慢性丙型肝炎抗病毒治療快速發(fā)展的時期，在DAAs尚未上市時期以及未來上市后，PEGIFN的意義值得思考和關注。

丙肝是全球性的公共健康問題。與乙肝治療的篳路藍縷不同，在過去20多年中，抗丙型肝炎病毒（HCV）治療取得了長足的進步。2011年以來，NS3/4A蛋白酶抑制劑（PI）和NS5B核苷酸聚合酶抑制劑sofosbuvir（SOF）等抗HCV新藥在歐美國家陸續(xù)上市，顯著提高了抗HCV治療的持續(xù)病毒學應答（SVR），超過90%的HCV感染者獲得治愈機會?；诮谟楷F的大量循證醫(yī)學新證據，今年4月，世界衛(wèi)生組織（WHO）和歐洲肝臟研究學會（EASL）在EASL年會上同時發(fā)布新版丙肝診療指南，幾乎同期，韓國肝病研究協(xié)會（KASL）發(fā)布丙肝管理臨床指南，隨后，美國肝病研究學會（AASLD）與美國感染病學會（IDSA）也聯合發(fā)布丙肝診治推薦意見。

在所有更新中，最值得關注的是三聯方案取代既往的兩聯方案成為基因1型HCV感染的標準方案。如WHO指南推薦，PEG IFN、RBV聯合PI/SOF作為基因1型的標準方案;EASL指南對基因1型首先推薦PEG IFN、RBV聯合SOF或兩類PI（simeprevir、daclatasvir，聯合PI方案不用于基因1a型患者）；AASLD/IDSA建議，對于基因1型和4、5、6型初治、無IFN禁忌者，首選SOF聯合PEG-IFN/RBV方案，simeprevir聯合PEGIFN/RBV可作為HCV基因1b型、或HCV基因1a型但治療前不存在Q80K變異者的備選方案。盡管DAA在亞洲尚未上市，PEG IFN+RBV在KASL指南中繼續(xù)被推薦，但KASL已將PEG IFN、RBV聯合PI的三聯方案以A1級證據寫進了指南。必須引起注意的是，PEG IFN還是基因1型患者抗HCV治療的主要藥物之一，而且，EASL考慮到不同地區(qū)收入和醫(yī)療保險的差異，提出PEG IFN/RBV方案仍有必要沿用，AASLD/IDSA指南也指出，二聯方案仍可應用于對二聯方案的SVR較高或存在PI治療禁忌的基因1型患者。

PEG IFN在其他基因型HCV的治療中也仍然占主要地位。WHO指南推薦，PEG IFN、RBC、SOF方案除用于基因1型外，也可用于基因4型患者，而對于所有基因型的經治復發(fā)（包括肝硬化）患者，simeprevir、PEG IFN、RBV方案均可選擇。EASL指南對基因2型患者推薦RBV+SOF方案的同時，也推薦了PEG IFN、RBV聯合SOF作為替代方案用于肝硬化和（或）經治患者。對基因3、4、5、6型患者均推薦PEG IFN、RBV、SOF的三聯方案。AASLD/IDSA指南對于基因2、3型，推薦PEG IFN聯合RBV或SOF的兩聯方案，對基因4型HCV感染者，建議給予PEG IFN、RBV聯合SOF方案，也可考慮PEG IFN、RBV方案。對于尚無PI、SOF的亞洲患者，KASL的指南中對基因 2、3、6型的推薦方案均為PEGIFN聯合RBV。

新近，PEGIFN家族又添了新成員，由科技部“十一五”、“十二五”重大新藥創(chuàng)制項目資助的國家Ⅰ類新藥PEG-rhIFN-α2b（派格賓）由廈門特寶生物工程股份有限公司研發(fā)完成，該藥保留了既有的40kDPEG雙鏈產品優(yōu)良的藥代特點，并通過對PEG結構及其修飾位點進行優(yōu)化，提高產品的抗病毒活性。其他國產制藥企業(yè)的聚乙二醇干擾素也在快速發(fā)展中。

PEG-rhIFN-α2b是國產首個獲批進入臨床試驗的PEG IFN，在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中顯示了良好的安全性和不弱于進口藥物的抗病毒療效。目前Ⅲ期臨床試驗C0158研究已經完成（NCT01581398）。C0158是中國迄今為止最大規(guī)模的慢性丙肝治療臨床研究，共納入患者770例，也是中國第一個對慢性丙肝進行基因分型治療的注冊臨床研究，研究將患者分基因2/3型、以基因1型為主的非基因2/3型兩組，基因2/3型組給予PEG IFN加RBV方案治療24周，療效結果意向治療（ITT）人群持續(xù)病毒學應答率（SVR）85%，符合方案（PP）人群SVR88%；以基因1型為主的非基因2/3型組給予PEGIFN加RBV方案治療48周，療效結果ITT人群SVR70%，PP人群SVR81%。

C0158研究為丙肝規(guī)范化治療積累了新的循證醫(yī)學證據，也為我國丙肝患者實現治愈夢提供新的選擇。目前應依據藥物經濟學研究合理評價國產PEG IFN方案與進口PEG IFN方案的成本效益。未來DAAs在中國上市后，同樣應依據藥物經濟學研究評價PEG IFN方案與在PEG IFN基礎上加用DAA以及DAA全口服方案的各種情形，根據我國的經濟發(fā)展和醫(yī)保以及新農合管理的政策，最終選擇出符合中國慢性丙型肝炎患者最佳成本效益的治療方案。

（本文轉載自《中國醫(yī)學論壇報》2014年11月19日）

作者單位：100000北京大學人民醫(yī)院北京大學肝病研究所