鄭 露 李杜軍 羅繼紅

湖北中醫(yī)藥大學，武漢 430061

青光眼是一種致盲率高、治療較困難的眼病，濾過性手術(shù)仍是目前藥物無法控制的青光眼的主要治療手段，但術(shù)后2年內(nèi)的失敗率達15%～25%。目前國內(nèi)外研究了較多的抗瘢痕形成的藥物及方法，筆者就近幾年抗青光眼術(shù)后瘢痕形成的藥物和方法的研究進展綜述如下。

1 青光眼濾過術(shù)后抗瘢痕化藥物

1.1 皮質(zhì)類固醇

最早應用于抗纖維形成，其作用機制在于與靶細胞胞質(zhì)內(nèi)的相應受體結(jié)合影響參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應，通過阻斷磷脂-花生四烯酸代謝而減少白三烯和前列腺素的生成，緩解炎癥反應，抑制纖維細胞增生[1]。

1.2 抗代謝藥物

1.2.1 5-氟尿嘧啶(5-fluorour，5-Fu) 5-Fu為嘧啶拮抗劑，主要是通過拮抗嘧啶新陳代謝而發(fā)揮其特殊的抗增殖作用，故被稱為抗代謝藥。5-Fu不僅干擾DNA和RNA合成，抑制細胞生成，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后能滲入到RNA中，干擾蛋白質(zhì)合成，繼而抑制細胞生長，還能有效抑制成纖維細胞收縮。5-Fu無論在體內(nèi)或體外都是成纖維細胞生長非常有效的抑制劑[2]。

1.2.2 絲裂霉素C(mitomycin C，MMC) MMC是由頭狀鏈霉菌層分離出的一種抗腫瘤抗生素，是細胞周期非特異性藥物。MMC具有烷化作用，選擇性抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成，并阻止成纖維細胞產(chǎn)生膠原物質(zhì)。MMC通過抑制傷口愈合過程中的增殖階段，尤其是對成纖維細胞和內(nèi)皮細胞生長和復制的抑制，其作用強度是5-Fu的100倍，可抑制青光眼濾過手術(shù)后濾過泡的纖維細胞增生和瘢痕形成，保持濾過道的通暢，提高手術(shù)成功率[3]。

1.2.3 阿霉素(doxorubicin)、柔紅霉素(daunorubicin)、博來霉素(bleomycin) 以上3者都是抗腫瘤抗生素，屬周期非特異性藥物。它們通過阻礙RNA的合成，降低細胞生存和有絲分裂的能力來抑制細胞增長。實驗[4]證明它們都是成纖維細胞的有效抑制劑。在兔模型上使用博來霉素時輔以電脈沖以增加細胞膜通透性的實驗結(jié)果顯示濾過手術(shù)的成功率得以提高。

1.2.4 高三尖杉酯堿(homoharringtonine，HHT) HHT可抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段，使核蛋白體分解，抑制有絲分裂，屬周期非特異性藥。研究表明HHT可顯著的抑制濾過道的瘢痕形成，促進功能性濾過泡的形成，提高手術(shù)成功率。實驗[5]對46眼難治性青光眼，在術(shù)中將浸泡有HHT的棉片置于結(jié)膜瓣和鞏膜瓣下5 min，術(shù)后結(jié)合結(jié)膜下注射，結(jié)果顯示手術(shù)成功率為84.5%。

1.2.5 環(huán)孢霉素A(cyclosporine A，CsA) CsA作為高效的免疫抑制劑，近來的研究發(fā)現(xiàn)CsA除了具有強大的免疫抑制效應外還具有抗增殖作用。王繼兵等[6]將CsA用于人眼小梁切除術(shù)，證實了CsA在活體的抗增殖作用，能提高青光眼濾過手術(shù)的成功率，且無特殊并發(fā)癥發(fā)生，術(shù)后用藥的數(shù)量也明顯少于對照組，經(jīng)證實CsA可以控制細胞增殖，誘導細胞凋亡。

1.3 抗凝血藥

1.3.1 組織型纖溶酶原激活劑(tissue type plasminogen activators，t-PA) t-PA是較新的纖溶藥，能高效特異激活血栓中的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，后者使血栓纖維蛋白水解，消除血栓?？墒骨喙庋蹫V過術(shù)后濾過口中的纖維蛋白-纖維蛋白原凝塊溶解，從而減少術(shù)區(qū)的瘢痕形成，提高濾過性手術(shù)的成功率[7]。

1.3.2 肝素(heparin) 肝素可與許多參與凝血過程的細胞因子相結(jié)合，從而抑制纖維蛋白支架的形成和成纖維細胞的增殖。已有報道[8]證實低分子肝素的應用可以減少晶狀體、玻璃體及視網(wǎng)膜手術(shù)術(shù)后眼內(nèi)纖維蛋白的形成，而在青光眼濾過術(shù)中的運用尚需進一步研究證實。

1.3.3 尿激酶(urokinasea，UK) UK是一種纖溶酶原激活劑，已有作者利用尿激酶的抑制纖維化作用治療青光眼濾過術(shù)后的高眼壓。WuDunn[9]應用尿激酶成功地提高了青光眼濾過術(shù)的結(jié)果，而未發(fā)現(xiàn)眼部不良反應。還有學者在青光眼濾過術(shù)后發(fā)生高眼壓患者的下方結(jié)膜注射數(shù)次尿激酶稀釋液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尿激酶對控制及預防高眼壓的發(fā)生是有效的。

1.4 鈣通道阻滯劑

通過實驗[10]證實，維拉帕米、尼卡地平、三氟拉嗪等鈣通道阻滯劑具有抑制成纖維細胞的增生和黏附作用，能進一步減少膠原產(chǎn)生和瘢痕形成。Richter等[11]通過玻璃體切割術(shù)從睫狀體平坦部取視網(wǎng)膜前、視網(wǎng)膜上及視網(wǎng)膜下的膜組織，粉碎后做組織培養(yǎng)，當原代培養(yǎng)的最低細胞數(shù)達1 000個時，再做傳代培養(yǎng)，傳代培養(yǎng)標本中加入維拉帕米250 μg/L，結(jié)果表明，維拉帕米能顯著抑制Rep細胞、成纖維細胞、巨噬細胞的生長，認為鈣通道阻滯劑可作為治療眼部纖維化的藥物之一。

2 青光眼濾過術(shù)后抗瘢痕化的相關(guān)研究

2.1 對生長因子及細胞因子的研究

2.1.1 與轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)相關(guān)的治療藥物研究

2.1.1.1 核心蛋白多糖(decorin) 是廣泛分布于哺乳動物細胞外基質(zhì)內(nèi)的一種基質(zhì)成分，其能夠與TGF-β結(jié)合,中和其生物活性，所以decorin被認為是TGF-β的一種天然抑制劑。Grisanti等[12]通過對家兔單眼抗青光眼手術(shù)后不同時間在結(jié)膜下注射不同濃度的decorin和安慰劑后，發(fā)現(xiàn)decorin較對照組能明顯抑制結(jié)膜下瘢痕化、濾過泡形態(tài)彌散隆起，降眼壓效果明顯，且無明顯的并發(fā)癥。

2.1.1.2 CAT-152(lerdelimumab) 是由劍橋抗體技術(shù)學院研制出的新型重組人源化抗TGF-β2單克隆抗體。CAT-152對TGF-β2有高度特異性和親和力，對TGF-β2前體和活性形式都有中和作用。國內(nèi)外多家醫(yī)學機構(gòu)在潛心研究其在抗青光眼術(shù)后濾過泡瘢痕化中的作用，研究[13]發(fā)現(xiàn)CAT-152能夠有效地抑制青光眼濾過術(shù)后纖維化的形成，卻沒有抗增殖藥物的眼部毒副作用。

2.1.2 與結(jié)締組織生長因子(CTGF)相關(guān)的治療藥物 Sherwood[14]在植入引流管的青光眼濾過手術(shù)模型中應用了CTGF抗體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CTGF抗體組濾過泡生存時間約為26 d，而對照組濾過泡生存時間約17 d，提示應用CTGF抗體具有抗濾過泡瘢痕化的作用，可延長濾過泡生存時間。國內(nèi)有學者[15]以兔青光眼濾過術(shù)后模型為研究對象，在結(jié)膜下注射CTGF抗體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后5 d內(nèi)濾過泡面積和眼壓無明顯差異，但在5 d時再次予以結(jié)膜下注射CTGF抗體后，術(shù)后7 d CTGF抗體組濾過泡面積明顯大于對照組，眼壓明顯小于對照組，說明術(shù)后5 d注射的CTGF抗體發(fā)揮了抗濾過泡瘢痕化作用，且雖然術(shù)后5 d之后再未注射CTGF抗體，但術(shù)后10 d和14 d，抗體組濾過泡面積均大于對照組，眼壓均小于對照組，且2組間差異具有顯著性，提示在術(shù)后5 d CTGF表達高峰時阻斷CTGF可達到長效的抗瘢痕化作用。

2.1.3 與干擾素(IFN)相關(guān)的治療藥物 在幾種類型干擾素中，IFN-γ被認為對傷口愈合調(diào)節(jié)作用較其他幾型更明顯，故人重組IFN-γ被大量應用于實驗研究中。Latina等[16]研究顯示IFN-γ除可作用于Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ型膠原外，還可改變含肌動蛋白纖維及細胞內(nèi)外纖維連結(jié)蛋白的分布。國內(nèi)郭彥等[17]對臨床抗青光眼術(shù)后應用人重組IFN-γ抗瘢痕化的療效進行了觀察，結(jié)果顯示人重組IFN-γ能明顯的抑制瘢痕形成，且安全有效，同時發(fā)現(xiàn)這種作用呈雙向性，即濃度過高或過低其抗瘢痕化的作用均消失，提示其作用可能與調(diào)控細胞周期的因素有關(guān)。

2.2 光動力學治療(photodynamic therapy，PDT)

PDT是一種局部選擇性治療增生性疾病的方法，光敏劑多為脂溶性，由于光敏感物質(zhì)總是趨于集中在增生活躍的組織中，通過易于控制的光能照射限制光敏物質(zhì)的作用時間和部位，使其產(chǎn)生局部的暫時的細胞性。有研究[18]表明兔眼已知光敏劑定位于睫狀體，因此存在PDT應用于睫狀體部分切除治療難治性青光眼的可能。

2.3 釋藥系統(tǒng)的研究

微脂粒(liposome)是合成的膜樣小囊，由雙層磷脂組成。根據(jù)藥物的溶解特性把藥物包裹于脂質(zhì)雙層膜中或放入結(jié)膜囊中，當小囊逐漸分解時，藥物緩慢釋放出來，而得到持續(xù)抗纖維化的作用。景明等[19]將5-Fu多相脂質(zhì)體用于新西蘭大白兔實驗性濾過術(shù)后，實驗組眼壓明顯較對照組低。

2.4 膠原纖維交叉聯(lián)接抑制劑

膠原是由成纖維細胞分泌而形成瘢痕組織的一種物質(zhì)，干擾膠原的交叉連接鍵可有效地抑制組織的纖維化。β-氨基丙晴(β-aminoproprionitrile，β-APN)和D-青霉胺(D-penicillamine)是膠原交聯(lián)抑制劑，β-APN特異性的抑制賴氨酸氧化酶，D-青霉胺已被批準用來治療進行性系統(tǒng)性硬化癥，它可以抑制膠原的成熟，還可以抑制細胞外膠原的分泌。雖然β-APN和D-青霉胺對細胞外基質(zhì)的成熟有抑制作用，但目前此類藥物仍處于實驗研究階段，未廣泛應用于臨床[20]。

2.5 基因治療

基因治療是用正?；蛐Ｕ蚴侵脫Q致病基因的一種治療方法。大致可分為基因置換、基因修復、基因失活等。RNA干擾技術(shù)就是特異的封閉基因表達特性，以抑制一些有害的基因表達，達到治療疾病的目的，以其高效低毒、靶向性強的特性開辟了一條拮抗瘢痕的新途徑，目前還處在基礎實驗階段。

2.5.1 靶向IKK-B的siRNA 黃圣松等[21]采用化學合成的靶向IKK-β的siRNA轉(zhuǎn)染體外培養(yǎng)的人眼球筋膜囊成纖維細胞，結(jié)果經(jīng)轉(zhuǎn)染了靶向IKK-β的siRNA，其成纖維細胞IKK-β的mRNA和蛋白表達水平均受到抑制，各個轉(zhuǎn)染濃度(5、10、25、50、100、200 nmol/L)均可抑制成纖維細胞的增殖，50 nmol/L時已達最大抑制率，并認為靶向IKK-β的siRNA的轉(zhuǎn)染可以降低IKK-β的表達水平，同時對體外培養(yǎng)的人眼球筋膜囊成纖維細胞的增殖具有抑制作用。

2.5.2 細胞凋亡素(apoptin) 王靜等[22]在apoptin基因誘導人眼球筋膜囊成纖維細胞凋亡的研究表明，轉(zhuǎn)入該基因后，人眼球筋膜囊成纖維細胞的生長明顯受抑制，細胞凋亡周期分析可見凋亡峰，凋亡率35%，細胞中apoptin基因陽性表達。

2.5.3p21 Heatley等[23]先在猴眼成纖維細胞中導入p21 WAF-1/cip-1，然后行濾過手術(shù)，觀察發(fā)現(xiàn)相同的效果。證實在濾過手術(shù)后局部應用rad-P21僅在靶組織即結(jié)膜成纖維細胞中高水平表達p21基因，而在眼部的其他組織中則未見，因而減少了局部毒副作用的產(chǎn)生。

2.6 中藥的研究

中醫(yī)作為我國特色，對瘢痕認識古已有之。在強調(diào)整體觀念和辨證論證的基礎上，中醫(yī)認為[24]本病是素有濕毒內(nèi)蘊或肺胃濕熱，復有金刀、火毒和毒蟲外傷，傷及肌膚，氣滯血瘀，瘢痕增生，日久而成瘢痕。

現(xiàn)代醫(yī)學提倡中西結(jié)合，學者們大膽探索單味中藥抗纖維化，對此已經(jīng)做出大量研究。已有研究[25]證明，黃芪、莪術(shù)、丹參、苦參、三七、桃仁、大黃、川芎、漢防己、冬蟲夏草等有抗肝纖維化作用，將單味中藥抗纖維化運用于眼科，目前還處在試驗階段。

3 展望

青光眼術(shù)后抗瘢痕形成藥物及方法的研究已經(jīng)取得了很大的發(fā)展，但許多仍處于基礎階段。隨著分子生物學、細胞生物學、組織工程學、單味中藥的研究的發(fā)展及各學科間的相互滲透，深入了解傷口愈合過程、針對不同階段選擇性地應用特異性藥物或生化免疫手段，配合中藥提取物以提高青光眼濾過手術(shù)的成功率，將成為今后工作的重點。

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