姚 婷 金志春

1湖北中醫(yī)藥大學研究生，武漢 430065

2湖北省婦幼保健院，武漢 430070

復發(fā)性流產(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指妊娠28周內連續(xù)發(fā)生兩次或兩次以上的自然流產，發(fā)病率約1%～5%[1]，是婦產科中較難防治的疾病，其病因復雜，排除染色體異常、內分泌失調、生殖道解剖異常、生殖道感染、血凝功能異常、環(huán)境因素和自身免疫性疾病導致RSA外，約有50%RSA患者病因不明，臨床上稱為不明原因復發(fā)性流產(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)。目前，對于URSA病因研究雖然取得一定的進展，但某些病理機制尚未闡明，因此，對URSA的病因及發(fā)病機制的探討顯得十分重要，同時也為URSA的臨床診治提供靶點。本文現(xiàn)對URSA的發(fā)病原因及防治進行綜述如下。

1 URSA可能的發(fā)病原因

1.1 URSA與母胎界面免疫耐受

1.1.1 HLA與URSA Stearns等[2]認為人類白細胞抗原(HLA)主要是通過以下兩種途徑導致URSA的發(fā)生：一是母體特異性HLA位點，即母體自身存在一些疾病易感基因位點或者連鎖單元體，導致母體對胚胎抗原反應不足或過于強烈等不適當?shù)拿庖叻磻?；二是母胎雙方Ⅱ類HLA分子特別是HLA-DQ抗原相容性增大，即母胎共享若干個共同抗原，胚胎與母體細胞表面抗原相似但又不完全相同，母體錯將胚胎細胞視為外來細胞、自身異?；蚰[瘤細胞而殺傷，導致流產的發(fā)生。

1.1.2 NK細胞與URSA 妊娠后子宮自然殺傷細胞(uNK細胞)持續(xù)存在于孕早期和蛻膜中，因此，uNK細胞的毒性殺傷作用如出現(xiàn)亢進，將可能成為胚胎損傷的致命因素。張建平[3]提出URSA患者是免疫耐受機制被破壞的結果，NK細胞正是部分原因，研究揭示RSA患者存在的外周血NK細胞和子宮NK細胞，一旦被激活則將發(fā)揮細胞毒性，成為胚胎損傷流產發(fā)生的直接原因。

1.1.3 調節(jié)性T淋巴細胞與URSA CD4+CD25+調節(jié)性T細胞(regulatory T cell，Treg )在維持正常妊娠和導致病理妊娠中起著重要作用。梅珊珊等[4]研究提示，妊娠時胚胎可誘導母體淋巴細胞活化和Treg增殖，并可能誘導母體轉錄因子Foxp3表達增高，從而使CD4+CD25+Treg亞群CD4+CD25highT細胞的表達進一步增加，并發(fā)揮正常的免疫調節(jié)功能；流產時，母體Foxp3的表達則下降到非孕正常狀態(tài)，推測URSA患者外周血CD4+CD25highT細胞表達的下降，與母體外周血Foxp3表達的降低密切相關。

1.1.4 輔助性T細胞與URSA 輔助性T細胞Th1與Th2的平衡失調可能導致妊娠失敗以及某些妊娠并發(fā)癥的發(fā)生[5-6]，趙靜等[7]研究顯示，URSA患者外周血Th1/Th2模式中，Th1/Th2平衡偏向Th1，給予主動免疫治療后，Th1/Th2向Th2偏離，發(fā)揮免疫抑制作用，使得妊娠成功。而有研究[8]發(fā)現(xiàn)Th2型細胞因子的過度表達會導致自然流產的發(fā)生。Peck等[9]研究發(fā)現(xiàn)Th1/Th2/Treg/Th17四種細胞及其細胞因子相互作用，共同維持和調節(jié)體內的免疫平衡，而這四種細胞平衡失調可能導致URSA的發(fā)生。

1.1.5 CXCL12與URSA 蘇英花等[10]通過對正常早孕婦女和有RSA病史的早孕婦女之間絨毛及蛻膜組織中趨化因子12(CXCL12)的表達進行比較，研究結果揭示URSA患者絨毛滋養(yǎng)細胞及蛻膜中CXCL12的表達下降，URSA的發(fā)生可能是由滋養(yǎng)細胞對蛻膜的侵蝕不足以及母胎免疫失衡而引起。

1.1.6 TLR4與URSA Toll樣受體(TLR)中的TLR4能活化母胎界面的免疫細胞，并釋放Th1型及Th2型細胞因子[11]。翟洪波等[12]研究明確了TLR4與URSA有相關性，提出了TLR4可能是通過釋放過量的Th1型細胞因子，導致Th1/Th2失衡，從而引發(fā)URSA這一假設。由此可間接說明TLR4作為引發(fā)URSA的關鍵部位，Th1/Th2平衡向Th1傾斜是URSA發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)之一。

1.1.7 TSLP與URSA 近年來van Roon等[13]體外研究發(fā)現(xiàn)，人胸腺基質淋巴細胞生成素(hTSLP)能促進樹突狀細胞(DC)的激活并促使其成熟，而激活的DC能誘導胸腺CD4+CD8-CD25-Treg增殖分化為具有強大免疫抑制功能的Foxp3+CD4+CD25+Treg。據(jù)相燕潔等[14]研究及國外有關URSA的研究結果，推測正常孕婦妊娠免疫耐受的形成是外周血或蛻膜中抗原遞呈細胞和免疫效應細胞等多種免疫活性細胞相互作用、相互協(xié)調的結果，而這種細胞間的相互作用、相互協(xié)調受TSLP的調控，如果孕婦外周血或蛻膜中TSLP的表達異常，則可導致妊娠免疫耐受失調，而引發(fā)流產。

1.2 抗甲狀腺抗體

邱麗茵等[15]認為甲狀腺抗體升高者可能有潛在的免疫功能異常，雖甲狀腺激素未表現(xiàn)異常，但甲狀腺已受損害，且處于亞臨床階段。也有研究認為妊娠期胎兒細胞經胎盤轉移到母體甲狀腺的微嵌合狀態(tài)，可能導致抗甲狀腺抗體對胎盤反應性增高，出現(xiàn)胎盤功能降低，流產風險增加。Ticconi等[16]認為抗甲狀腺自身抗體，尤其是甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)，與RSA的發(fā)生密切相關，可能是RSA患者母胎免疫系統(tǒng)異常表達更為一般的表現(xiàn)方式，且與體內甲狀腺激素水平無關。

1.3 胎盤血供與URSA

近年來的研究表明，許多URSA的發(fā)生與胎盤組織中血管增生平衡和胎兒血液供應不足有密切關系。Krussel等[17]研究證實，血管內皮生長因子(VEGF)可促進胚胎在著床過程中的血管形成；而可溶性血管內皮生長因子受體(sFlt)為VEGF受體的一種，Nakatsukasa等[18]研究證實sFlt-1可拮抗VEGF并阻斷其生物學活性，故其與VEGF結合后可抑制其促血管生長的作用。周瓊等[19]研究表明妊娠早期胚胎是在一個相對缺氧的環(huán)境中發(fā)育的，在缺氧條件下sFlt-1 mRNA表達明顯升高，增加的sFlt-1降低了VEGF在胎盤血管網絡發(fā)育過程中發(fā)揮誘導血管生成作用，引起血管生成障礙，進而導致胚胎停育。龐麗紅等[20]研究表明sFlt-1表達異常與復發(fā)性流產具有相關性，其表達水平升高可能參與RSA發(fā)生的病理生理過程。

1.4 男方精子與URSA

URSA病因學研究主要集中于女性因素的探討，男性因素，特別是精子的異常也可能會影響到胚胎的發(fā)育，進而發(fā)生流產。劉成軍等[21]采用精子染色質擴散試驗(SCD)，以DNA斷裂指數(shù)(DFI)為指數(shù)，分別測定URSA男方與無流產史男方精子的DFI，研究結果表明URSA可能與精子DNA損傷存在一定關系。Shamsi等[22]的研究結果與其相符，但Bellver等[23]認為精子DNA損傷與URSA沒有關系。目前，對于精子DNA損傷與自然流產的關系的報道較少，且樣本量較小，存在爭議，仍需要大樣本從分子遺傳等多角度做進一步的探討。

1.5 相關激素水平與URSA

1.5.1 基礎性激素水平與URSA URSA與基礎性激素水平的相關性很少有相關文獻報道。王瓊等[24]收集143例URSA患者的基礎內分泌資料，將其與206例因男方因素行IVF治療并已獲得生育的患者的基礎內分泌資料進行對照研究，研究表明只有雌二醇(E2)差異有統(tǒng)計學意義，URSA患者的基礎內分泌異常提示可能存在的卵巢功能早期衰退，是URSA的重要病因之一。

1.5.2 游離睪酮指數(shù)與URSA Cocksedge等[25]研究表明對于RSA患者，測定游離睪酮指數(shù)(FIT)能很好的預知下次妊娠的妊娠結局。李麗瑋等[26]研究了常規(guī)性激素測定不能發(fā)現(xiàn)病因的URSA與FTI的相關性，結果發(fā)現(xiàn)與正常對照組比較URSA患者的FTI值顯著增高，推測高FTI可能是部分URSA的重要發(fā)生機制之一。

2 URSA的相關治療

2.1 抗凝及主動免疫療法

林其德[27]將免疫型URSA分為自身免疫型及同種免疫型，對于自身免疫型URSA患者，主張根據(jù)血凝、血小板聚集、抗磷脂抗體三項實驗室指標，進行阿司匹林、低分子肝素、小劑量腎上腺素聯(lián)合使用。對于同種免疫型患者，主張采用個體化——小劑量——短療程主動免疫治療方案，選用來源于丈夫或無關第三健康個體的淋巴細胞，每次注射細胞數(shù)為10～20×106個，孕期治療監(jiān)測自身抗體和血凝指標，并有指征的增加抗血小板聚集和抗凝聯(lián)合治療，其治療免疫型URSA成功率達90%以上，且無水鈉潴留、電解質紊亂、高血壓等毒副作用。李大金等[28]主張給予小劑量淋巴細胞主動免疫療法，并適當聯(lián)合使用清熱利濕，養(yǎng)血活血或清熱利濕、益腎活血等中藥治療免疫型URSA，可獲得較好的臨床療效。

2.2 免疫平衡調節(jié)法

根據(jù)促炎/抗炎細胞平衡概念，對于一些URSA患者的治療研究主要集中在腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)等用于抑制所謂的“過度的免疫反應”。Winger等[29]研究結果揭示，低分子肝素(LMWH)聯(lián)合靜脈用丙種球蛋白(IVIG)(54%，20/37)或TNF-α及IVIG(71%，12/17)的妊娠結局明顯好于單獨使用LMWH(19%，4/21)，TNF-α拮抗劑與IVIG似乎是一種治療URSA的很有前途的藥物，但其是否能普遍安全地應用，值得進一步研究。Scarpellini等[30]研究結果揭示，G-CSF治療組的妊娠結果(82.8%，n=35)明顯優(yōu)于安慰劑組(48.5%，n=33)，G-CSF雖然可以改善URSA的妊娠結果，但仍需大量實驗來證明G-CSF的療效及安全性。

2.3 心理干預治療

URSA患者因多次流產不能妊娠成功給自己心理上造成了嚴重的壓力，致使她們越來越緊張、焦慮，而這些不良的情緒應激，影響受精、植入、胚胎形成及胎兒生長，因此心理干預治療顯得尤其的重要。顏友良等[31]結合已有的心理干預經驗，采用認知法、放松療法、音樂療法等方法對RSA患者進行心理干預，結果證實治療后對妊娠結局有一定的改善，心理干預能有效改善患者的恐懼、悲觀心理，提高了臨床療效[32]。

總之，對于URSA的病因及治療的研究雖取得一定的進展，但仍有很大部分RSA患者的發(fā)病原因不明，缺乏有效的防治方法。如何明確URSA患者的發(fā)病機制以及治療的有效性和安全性仍需進一步探索。

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