【摘要】目的：觀察長春新堿（VCR）和左旋門冬酰胺酶（L-asp）聯(lián)合伊達比星（IDA）的VILD方案在治療初治急性淋巴細胞白血病高危組患兒（HR-ALL）的效果。方法：回顧分析2005年2月-2013年4月在本院接受化療的初治急性淋巴細胞白血病高危組患兒，33例使用VILD方案強化化療，15例使用長春新堿和左旋門冬酰胺酶聯(lián)合表柔比星（Epi）的VDLD方案強化化療，比較兩組的無事件生存期（EFS）和5年無事件生存率。結(jié)果：VILD方案治療組和VDLD方案治療組的EFS分別為（80.98±5.36）個月和（52.06±9.10）個月，5年無事件生存率為（83.3±7.0）%和（52.5±13.1）% （P=0.029 ）。結(jié)論：VILD方案治療急性淋巴細胞白血病高危組患兒療效優(yōu)于VDLD方案。

【關(guān)鍵詞】兒童急性淋巴細胞白血??；高危組；伊達比星

Efficacy of a New Combination of Idarubicin，Vincristin and L-asp in Treatment of Previously Untreated High Risk Acute Lymphoblastic Leukemia/ SHEN Jie.// Medical Innovation of China，2013，10（20）：015-017

【Abstract】 Objective： To evaluate the efficacy of VILD as an induction or intensive period chemotherapy for the treatment of previously untreated HR-ALL patients. Method：Retrospectively analyzed the previous untreated HR ALL patients treated with VILD or VDLD regimen， compare the EFS and 5-year survival rate. Result：Patients received VILD regimen during the intensive treatment period had a longer EFS of （80.98±5.36 ）months and a better 5-year survival rate of （83.3±7.0）% in comparison of that of the patients treated with VDLD， which were （52.06±9.10） months and （52.5±13.1）% （P=0.029）.Conclusion： VILD used as intensive period treatment instead of VDLD had superior efficacy in treating previously untreated HR-ALL cases.

【Key words】Children’s HR-ALL；High risk；Idarubicin

First-author’s address：Children’s Hospital Affiliated toZhejiang University School of Medicine，Hangzhou 310006，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2013.20.007

隨著兒童急性淋巴細胞性白血?。ˋLL）的研究進展、化療方案和支持治療的不斷改善，該病的預(yù)后不斷得到改善。2004年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組修訂了兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（04方案），該方案治療ALL中、低危型患者的療效較好，但高危型患兒的預(yù)后仍有待改善[1-2]。

伊達比星（IDA）是第二代半合成的蒽環(huán)類藥物，有更好的脂溶性和細胞內(nèi)濃度，本科使用IDA代替04方案中的蒽環(huán)類藥物治療了一部分初治急性淋巴細胞白血高危型患者，結(jié)果報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料初選條件：2005年2月-2013年4月，按照2004年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組修訂了兒童急性淋巴細胞白血病診療建議的診斷分型標準，本科收住的新發(fā)、初診ALL高危型患者，共66例，男41例，女25例，平均發(fā)病年齡7.16歲。66例患兒中，1例確診后即放棄治療，1例在VDLD誘導(dǎo)期間放棄治療，1例轉(zhuǎn)外院治療，11例因經(jīng)濟原因或存在特殊免疫表型，未按照以上方案接受治療，3例在完成誘導(dǎo)緩解和早期強化化療后接受骨髓移植治療， 1例在VDLD方案誘導(dǎo)化療結(jié)束時死亡，2例資料不完整無法統(tǒng)計。

1.2方法以VILD方案部分或全部代替04方案表柔比星（Epi）的VDLD進行誘導(dǎo)或強化化療。在誘導(dǎo)化療中，IDA劑量為15 mg/m2，分3次在化療開始的前3 d或前2周的第1~2天靜脈輸注。在早期強化及加強強化治療中，IDA劑量為10 mg/m2，分2次在化療開始的前2 d或每周第1天靜脈輸注。余化療同04方案。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理用SPSS 19.0軟件統(tǒng)計53例VDLD或VILD方案誘導(dǎo)化療的患者達骨髓緩解所需的時間，進行獨立樣本t檢驗；Kaplan-Meier生存曲線分析48例接受VILD或VDLD方案強化化療患者的中位無進展生存時間及5年生存率，使用Log rank檢驗對統(tǒng)計結(jié)果進行分析。

2結(jié)果

2.1誘導(dǎo)化療53例在本院接受VILD或VDLD誘導(dǎo)化療。11例為VILD誘導(dǎo)，均達骨髓緩解，40例接受VDLD誘導(dǎo)化療，其中1例患兒在誘導(dǎo)化療結(jié)束前因經(jīng)濟原因放棄治療，另1例在誘導(dǎo)化療期間死于感染引起的呼吸循環(huán)衰竭，無法評價骨髓緩解情況，其余患者均達到骨髓緩解。VILD組達骨髓緩解平均時間為（2.91±1.04）周，VDLD組為（2.31±0.67）周，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（獨立樣本t檢驗，P=0.097）。

2.2強化化療48例患兒在誘導(dǎo)緩解后接受VDLD或VILD化療，33使用VILD方案，15例繼續(xù)使用VDLD方案強化化療。

VILD化療組中，3例死亡（1例卡氏肺囊蟲肺炎，1例感染性休克，1例可疑顱內(nèi)出血），2例復(fù)發(fā)（睪丸復(fù)發(fā)），平均EFS（80.98±5.36）個月，5年無事件生存率（83.3±7.0）%。VDLD化療，1例死亡（卡氏肺囊蟲肺炎），6例復(fù)發(fā)（均骨髓復(fù)發(fā)），平均EFS（52.06±9.10）個月，5年無事件生存率（52.5±13.1）%（P=0.029）。在VDLD強化化療組中，有5例接受VILD誘導(dǎo)緩解，10例接受VDLD方案誘導(dǎo)緩解，兩組的EFS和5年無事件生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Lod Rank 檢驗P=0.158，Breslow檢驗P=0.247）。見圖1。

圖1接受VILD或VDLD方案強化化療初治ALL高危型患兒的生存情況

2.3心臟毒性與感染接受VILD方案化療的患兒中，1例出現(xiàn)頻發(fā)室性早搏，1例出現(xiàn)T波改變，1例在出現(xiàn)左室舒張功能受限，接受VDLD化療的患兒中，1例出現(xiàn)頻發(fā)室性早搏，1例出現(xiàn)QT間期延長。

在接受VILD方案誘導(dǎo)或強化化療的患兒中，2例在骨髓抑制期患重癥肺炎，3例患霉菌性肺炎，1例死于感染性休克，1例死于可疑顱內(nèi)出血。接受VDLD化療的患兒中，1例在誘導(dǎo)期死亡。

3討論

目前國際上都采用包括糖皮質(zhì)激素、長春新堿和門冬酰胺酶的誘導(dǎo)方案來治療急性淋巴細胞白血病，這個方案對骨髓抑制性小、抗白血病作用強、藥物之間存在協(xié)同作用，而最廣泛使用強化化療方案也是以門冬酰胺酶，長春地辛和地塞米松為基礎(chǔ)，聯(lián)合或不聯(lián)合蒽環(huán)類藥物甲氨蝶呤或巰嘌呤，療效較為肯定[3]。我國的04方案也采用了以上誘導(dǎo)及強化方案，經(jīng)臨床驗證，取得了較好的療效，但高危型患兒的預(yù)后仍有待改善[2]。

IDA是第二代半合成蒽環(huán)類藥物，相對于其他蒽環(huán)類藥物，IDA有更高的親脂性、細胞攝取率和血腦屏障透過率，最初被用來治療急性非淋巴細胞白血病和高危骨髓異常增生綜合征，在急性非淋巴細胞白血病、難治性急性白血病的治療中也有應(yīng)用，IDA和其他蒽環(huán)類藥物一樣，存在心臟毒性，但在造成相同骨髓毒性的劑量下，IDA的心臟毒性小于多柔比星，有研究報道，IDA和DNR在與阿糖胞苷聯(lián)合治療AML時，僅黏膜炎的發(fā)生率高于DNR[4-5]。既往關(guān)于AML的研究提示與DNR聯(lián)合阿糖胞苷（Ara-C）的DA方案相比，IDA聯(lián)合Ara-C的IA方案可以提高初治AML患者的生存期，提示IDA有更強的細胞毒性[6]。

在本回顧性研究中，使用VILD方案代替VDLD方案進行強化化療可以顯著提高初治高危型ALL患兒的無事件生存率，且接受VILD方案強化化療組的復(fù)發(fā)患兒均為髓外復(fù)發(fā)，提示VILD方案有更好的療效，這與既往對于難治性ALL的治療經(jīng)驗一致[7]。但僅使用VILD代替VDLD方案誘導(dǎo)化療并不能改善患兒的遠期及近期生存率，Log rank檢驗及Breslow檢驗的P值均大于0.05，這體現(xiàn)了強化的重要性，但同時需要考慮因為樣本量、刪失數(shù)據(jù)引起的偏倚，可以延長觀察時間以獲得更多病例資料進行進一步臨床研究，以獲得更好的誘導(dǎo)方案。

蒽環(huán)類藥物均存在心臟毒性，并與藥物劑量相關(guān)，該類藥物的心臟毒性與累積劑量相關(guān)。在本研究中，VILD組的心臟不良反應(yīng)發(fā)生頻數(shù)較VDLD高，但因總例數(shù)較少，需要更多的臨床資料來論證其是否存在顯著性差異，同時需要加強對癥支持治療以減少以上化療相關(guān)毒性反應(yīng)的出現(xiàn)，目前認為化療時使用右丙亞胺可以在一定程度上減小蒽環(huán)類藥物的心臟毒性作用[8-9]。

另外，IDA較DNR及Epi價格高，骨髓抑制期長[10]，本研究中的VILD組死亡患兒均因死于化療相關(guān)并發(fā)癥，且VILD組的死亡人數(shù)較VDLD多，提示使用包含IDA的聯(lián)合方案化療時，需要更合理感染防治及支持治療，包括層流病房、集落刺激因子、抗感染藥物（包括抗真菌藥物）、心肌保護及輸血治療等，要求患兒家庭有更好的經(jīng)濟條件以承擔(dān)治療費用，這在一定程度上限制了IDA在臨床上的使用。

綜上，使用VILD方案強化化療可以提高初治急性淋巴細胞白血病患兒的生存率，但需要加強支持治療以減少化療相關(guān)的死亡事件的發(fā)生。

參考文獻

[1]中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組與中華兒科雜志編輯委員會. 兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第三次修訂草案） [J]. 中華兒科雜志， 2006，44（5）： 392-395.

[2]梁筱靈.兒童急性淋巴細胞白血病單中心臨床研究[J]. 中華兒科雜志， 2009， 47（12）： 939-941.

[3]Pui C H.Pediatric acute lymphoblastic leukemia： where are we going and how do we get there? [J]. Blood， 2012，120（6）： 1165-1174.

[4] Dominguez S L.Effectiveness and safety of the FLAG-IDA regimen in acute refractory or recurrent leukaemia[J]. Farm Hosp， 2012， 36（4）：261-267.

[5]Seiter K. Toxicity of the topoisomerase II inhibitors[J]. Expert Opin Drug Saf， 2005，4（2）：219-234.

[6]Wang J. Meta-analysis of randomised clinical trials comparing idarubicin + cytarabine with daunorubicin + cytarabine as the induction chemotherapy in patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia[J]. PLoS One， 2013，8（4）： 60699.

[7] 顧龍君， 趙惠君，陳靜. 去甲氧柔紅霉素聯(lián)合方案治療難治性急性淋巴細胞白血病的遠期療效[J]. 中華兒科雜志， 1998，36（1）：145-146.

[8]莊海峰.右丙亞胺聯(lián)合參麥注射液降低蒽環(huán)類藥物心臟毒性的臨床研究[J]. 中國腫瘤臨床， 2012，39（6）： 348-351.

[9] Robert J. Preclinical assessment of anthracycline cardiotoxicity in laboratory animals： predictiveness and pitfalls[J]. Cell Biol Toxicol， 2007， 23（1）：27-37.

[10] 薛梅. 去甲氧柔紅霉素聯(lián)合方案補救治療難治復(fù)發(fā)性急性白血病[J]. 臨床血液學(xué)雜志， 2007，20（4）： 213-215.

（收稿日期：2013-05-21）（本文編輯：陳丹云）