【關(guān)鍵詞】膽囊平滑肌；綜述

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2013.20.074

膽囊平滑肌的病理改變和膽囊黏膜、膽囊排空阻力、膽汁成分等的改變一樣，在膽囊結(jié)石、膽囊息肉的發(fā)生過程中起重要，甚至在膽囊膽固醇結(jié)石的發(fā)生時(shí)，膽囊平滑肌的改變出現(xiàn)得更早。探究早期出現(xiàn)的病理改變有助于指導(dǎo)臨床上早期干預(yù)。近年的臨床實(shí)踐中，出現(xiàn)了膽道鏡方法早期干預(yù)膽囊結(jié)石和膽囊息肉的保留膽囊、取出膽囊內(nèi)病灶的新思維和新方式，其面臨的主要問題是術(shù)后復(fù)發(fā)。雖然新近文獻(xiàn)顯示，這種新方法的復(fù)發(fā)率比以前沒有采用膽道鏡的膽囊切開取石要低，最低的5年復(fù)發(fā)率只有5.39%[1]，但是目前降低復(fù)發(fā)率的主要措施僅僅限于術(shù)前比較粗燥的膽囊收縮功能檢測(cè)[2]，不管是采用B超還是采用比較準(zhǔn)確的核素方法，都是測(cè)量膽囊在空腹和脂肪餐后不同時(shí)間段的徑線計(jì)算膽囊體積來推測(cè)膽囊收縮功能，只是粗略反應(yīng)膽囊平滑肌收縮與膽囊排空阻力的相互作用。難以區(qū)分膽囊平滑肌收縮與膽囊排空阻力的相互作用。鑒于膽囊收縮功能在膽囊結(jié)石和膽囊息肉的發(fā)生與復(fù)發(fā)中的重要性，本文對(duì)膽囊平滑肌的研究進(jìn)展做一綜述。

1膽囊平滑肌細(xì)胞的顯微結(jié)構(gòu)與膜結(jié)構(gòu)

膽囊平滑肌層的分布不一，底部較厚，頸部次之，體部較薄；其排列呈縱形和螺旋形，肌束間彈性纖維較多。受結(jié)締組織分隔，在環(huán)行平滑肌主導(dǎo)下，膽囊壁肌肉層由不規(guī)則交錯(cuò)的平滑肌束構(gòu)成立體的、橫形與斜形的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。這樣一種網(wǎng)絡(luò)狀的聯(lián)系使肌肉收縮時(shí)，合力朝向膽囊腔內(nèi)中心[3]。這樣薄層肌肉組織一直延續(xù)到膽囊管黏膜下并向上隆起形成Heister瓣。不過，至今的觀察結(jié)果認(rèn)為，膽囊頸部與膽囊管不存在括約肌形態(tài)結(jié)構(gòu)。單個(gè)膽囊平滑肌細(xì)胞是梭形的，當(dāng)完全松弛時(shí)約400 μm長(zhǎng)，5 μm寬。漿膜有特殊的細(xì)胞質(zhì)膜微囊，它是球形內(nèi)陷，束狀排列。他們被大量的肌漿網(wǎng)包圍，那是鈣離子貯存和釋放的地方。

增加細(xì)胞膜的膽固醇含量和膽固醇/磷脂比率使磷脂的脂肪酰鏈形成空間巨大的運(yùn)動(dòng)阻礙。胞膜會(huì)增厚、僵硬，可引起膜蛋白功能的破壞。Chen等[4]的研究表明膽固醇結(jié)石的膽囊肌肉細(xì)胞胞膜已經(jīng)出現(xiàn)膽固醇/磷脂比率增大了，并減少了膜的流動(dòng)性導(dǎo)致肌肉收縮性的損害。這些異?？梢酝ㄟ^移除胞膜上過多的膽固醇而得到糾正。但膽色素結(jié)石的膽囊沒這種現(xiàn)象。還有Jennings[5]證明了膽囊平滑肌膜富集膽固醇時(shí)，自發(fā)的動(dòng)作電位、去極化和VACC鈣離子流均減少，電壓依從式的鉀離子流和吡那地爾（pinacidil）介導(dǎo)的ATP-K通道去極化過程在膽固醇富集的情況下也不再改變了，而CGRP介導(dǎo)的ATP-K去極化在經(jīng)膽固醇處理后消失了。膜富集膽固醇時(shí)，Na-K ATP泵，鈣離子通道和鉀離子通道及跨膜受體也出現(xiàn)異常，這解釋了在膽固醇結(jié)石的膽囊中對(duì)收縮應(yīng)答的受體依賴性激動(dòng)劑如CCK和乙酰膽堿的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道的激活受到損害。說明膽固醇過多的結(jié)果是引起膜蛋白功能的破壞。Xiao[6]的研究說明胞膜上過多的膽固醇水平引起窖蛋白3（Cav-3）表達(dá)增加，結(jié)果使CCK-1受體移入胞膜窖（caveolae）中，使得平滑肌細(xì)胞的功能缺陷，這解釋了在膽固醇結(jié)石膽囊平滑肌細(xì)胞上綁定的激動(dòng)劑和拮抗劑都減少了，提示受體可能在他們的特異性配體刺激下出現(xiàn)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)支持：CCK-1受體自發(fā)的內(nèi)攝取和重循環(huán)不需要激動(dòng)劑的活化。表明胞膜窖中膽固醇和Cav-3的增加引起CCK-1受體被扣押于胞膜窖中并減少了再循環(huán)。

2膽囊平滑肌的生物電及動(dòng)作電位

膽囊的張力和運(yùn)動(dòng)依靠膽囊平滑肌膜節(jié)律性去極化，它觸發(fā)動(dòng)作電位并產(chǎn)生收縮。Zhang[7]在完整豚鼠膽囊的平滑肌細(xì)胞的靜息膜電位大約是-45 mV，動(dòng)作電位包括一個(gè)快速的去極化，一個(gè)短暫的復(fù)極，一個(gè)平臺(tái)期和一個(gè)完全的復(fù)極。動(dòng)作電位大約持續(xù)570 ms，發(fā)生的頻率約0.4 Hz，動(dòng)作電位可以被二氫吡啶敏感的鈣離子通道阻滯劑硝苯地平（0.1 mM）消除，被二氫吡啶敏感的鈣離子通道激動(dòng)劑BAY K8644（5 mM）增強(qiáng)。鉀離子通道阻滯劑氯化四乙銨（5.0 mM） 和4-氨基吡啶（4-AP；2.0 mM）延長(zhǎng)動(dòng)作電位。4-AP是一種電壓依從式鉀離子通道阻滯劑，它在0 mV時(shí)阻滯70%的外向離子流。北非蝎毒素（100 nM）在0 mV復(fù)極時(shí)增加15%的離子流。反之，鈣依賴的鉀離子通道對(duì)阻滯劑北非蝎毒素（100 nM）沒有這種效應(yīng)，證明了二氫吡啶敏感的電壓依從式的鈣離子通道在動(dòng)作電位的去極化中是關(guān)鍵的，復(fù)極化主要是4-AP敏感的鉀離子流引起。Balemba[8]也提出膽囊平滑肌細(xì)胞通過電壓依賴性鈣通道（voltage-dependent calcium channel，VDCC）的鈣離子流引出動(dòng)作電位。這個(gè)特性表明膽囊平滑肌動(dòng)作電位產(chǎn)生的離子機(jī)制與胃腸平滑肌細(xì)胞中Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICC）起搏電位和慢波的產(chǎn)生是不同的。

膽囊收縮的傳播與鈣離子的活動(dòng)有關(guān)，既可以是局部的（局限于一個(gè)或一束肌束），也可以是多點(diǎn)的（同時(shí)發(fā)生在多個(gè)肌束）或是整體的（神經(jīng)刺激）。用2-APB（一種鈣通道阻滯劑）和1，4，5-三磷酸肌醇受體拮抗劑xestospongin C影響1，4，5-三磷酸肌醇通道或用硝苯地平、地爾硫卓及尼索地平阻止電壓依從式鈣離子通道，可阻止肌漿網(wǎng)鈣離子的釋放并終止鈣離子跨膜運(yùn)動(dòng)和動(dòng)作電位的產(chǎn)生。阻止阿諾堿通道，它引起動(dòng)作電位平臺(tái)期波峰的成倍疊加并持續(xù)到靜止期。用TG（甘油三酯）和環(huán)丙阿尼酸清空肌漿網(wǎng)中鈣離子的貯備，增加了鈣跨膜和動(dòng)作電位的頻率和持續(xù)時(shí)間。乙酰膽堿、卡巴膽堿和CCK增加了鈣離子跨膜和動(dòng)作電位的同步和頻率。磷脂酶C抑制劑U-73122不影響鈣離子跨膜和動(dòng)作電位的活動(dòng)，但阻止乙酰膽堿的效應(yīng)。結(jié)果表明鈣離子的跨膜致動(dòng)作電位和膽囊平滑肌的節(jié)律性興奮是多點(diǎn)的（不同步），能通過激動(dòng)劑使其同步。不同的激動(dòng)劑在這兩個(gè)通道上可以產(chǎn)生不同的效應(yīng)。例如，單一平滑肌細(xì)胞內(nèi)相對(duì)高濃度的CCK將激活I(lǐng)P3路徑導(dǎo)致人膽囊收縮，反之，低濃度的CCK激活PKC路徑。其結(jié)果是升高胞漿內(nèi)的鈣離子濃度。鈣離子從肌漿網(wǎng)釋放。在另一些情況下，鈣離子可以從胞外通過鈣離子通道流入肌纖維胞漿內(nèi)。同時(shí)，膜上的鈣-ATP泵被抑制，不再?gòu)募?xì)胞釋放離子。電壓依從式的通道也能增加鈣離子向胞內(nèi)擴(kuò)散。膽囊平滑肌收縮依靠電壓依從式鈣離子通道使鈣離子進(jìn)入胞膜和通過1，4，5三磷酸肌醇通道從肌漿網(wǎng)釋放鈣離子實(shí)現(xiàn)[9]。

被釋放的鈣離子順序與鈣調(diào)蛋白的四個(gè)位點(diǎn)結(jié)合。鈣激活的肌鈣蛋白結(jié)合在肌凝蛋白的輕鏈上形成一個(gè)活化的復(fù)合物。隨后肌凝蛋白磷酸化產(chǎn)生一個(gè)構(gòu)象的改變?cè)诩∧鞍最^端活化ATP酶；磷酸化的肌凝蛋白頭與肌動(dòng)蛋白的細(xì)肌絲相互作用產(chǎn)生力，細(xì)肌絲移動(dòng)，細(xì)胞縮短，隨著橋連有順的接合與分離產(chǎn)生收縮。當(dāng)肌漿網(wǎng)再次變?yōu)閷?duì)胞外鈣離子不通透時(shí)，發(fā)生松弛。ATP-鈣泵激活，使鈣離子移出細(xì)胞和進(jìn)入胞內(nèi)的鈣庫(kù)。細(xì)胞膜超極化，不透鈣離子。隨著胞內(nèi)鈣離子的濃聚減少，鈣調(diào)蛋白失效，肌凝蛋白激酶也變得無(wú)活性。肌凝蛋白磷酸酶從肌凝蛋白上移除了磷酸鹽，細(xì)胞松弛[3]。

膽囊平滑肌基礎(chǔ)電收縮耦連發(fā)生在不同肌束水平，說明其肌束是不同步的。有趣的是，觀察到在激動(dòng)劑存在時(shí)一種球形的節(jié)律活動(dòng)模式。目前還不了解從多點(diǎn)到球形活動(dòng)轉(zhuǎn)化的產(chǎn)生機(jī)制[9]。

膽囊周期性的將膽汁排入十二指腸是作為周期性的MMC的一個(gè)部分。MMC從胃通過小腸到達(dá)回盲部約90~180 min。膽囊和膽道也參與。膽囊收縮的開始和結(jié)束大約與十二指腸的收縮同步。在正常飲食時(shí)膽囊排空總量的75%。膽囊排空慢，類似于胃內(nèi)液體的排空，認(rèn)為是一定程度的強(qiáng)直性的平滑肌收縮。通過假飼證明進(jìn)餐頭相膽囊排空約25%。迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)這個(gè)過程。進(jìn)食脂餐和蛋白后，其脂肪酸和氨基酸刺激小腸黏膜分泌CCK。CCK主要刺激膽囊收縮同時(shí)使Oddi氏括約肌松弛[3]。

3膽囊的神經(jīng)分布與性質(zhì)

膽囊壁內(nèi)有類似“腸神經(jīng)系統(tǒng)”存在于肌層及黏膜層的內(nèi)在神經(jīng)叢，由膽囊壁內(nèi)神經(jīng)節(jié)及其發(fā)出的網(wǎng)絡(luò)狀分布的神經(jīng)纖維組成。膽囊的神經(jīng)節(jié)叢由大量的小的、形態(tài)不規(guī)則的、無(wú)序神經(jīng)元組成。Hillsley[10]測(cè)出人膽囊神經(jīng)元的靜息電位中位數(shù)為（-51.2±1.8）mV，不管刺激的幅度多大和時(shí)間多長(zhǎng)，其峰電位后的超極化中位數(shù)為（144.5±19.2）ms。通過刺激神經(jīng)纖維可在所有神經(jīng)元中引出快興奮性突觸后電位。

在膽囊神經(jīng)節(jié)中有兩種類型的興奮性突觸電位被發(fā)現(xiàn)，快興奮性突觸電位（EPSP）和慢興奮性EPSP?？霦PSP受傳入迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)，能出現(xiàn)閾下興奮或動(dòng)作電位，而典型的慢EPSPs與神經(jīng)興奮無(wú)關(guān)。因此，認(rèn)為從膽囊神經(jīng)節(jié)輸出信號(hào)的產(chǎn)生主要受迷走節(jié)前神經(jīng)節(jié)的軸突驅(qū)動(dòng)。在膽囊神經(jīng)節(jié)中無(wú)抑制性突觸被發(fā)現(xiàn)[11]。通過刺激迷走神經(jīng)切除前和后的膽道神經(jīng)束不能誘發(fā)突觸電位的現(xiàn)象，闡明了主要的傳入膽囊神經(jīng)元的類膽堿神經(jīng)纖維來源于迷走傳出纖維。除了終止于膽囊神經(jīng)元的迷走神經(jīng)節(jié)前纖維外，膽囊神經(jīng)節(jié)叢包含有來自腹腔神經(jīng)節(jié)的網(wǎng)狀的交感神經(jīng)節(jié)后纖維和來自脊神經(jīng)節(jié)的感覺纖維。腎上腺素能和感覺纖維在神經(jīng)節(jié)內(nèi)有許多曲張?bào)w，呈量子式釋放，可能這些神經(jīng)在膽囊神經(jīng)節(jié)里有靶點(diǎn)。

在豚鼠、狗和人膽囊的所有神經(jīng)元都表達(dá)乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶，推測(cè)其合成乙酰膽堿。在豚鼠，之前認(rèn)為的抑制性的VIP-NO神經(jīng)元也可能是類膽堿的。膽囊神經(jīng)節(jié)的傳出神經(jīng)元釋放神經(jīng)復(fù)合物。乙酰膽堿，NO和許多神經(jīng)遞質(zhì)的釋放能通過這些神經(jīng)元協(xié)調(diào)，在這個(gè)系統(tǒng)中，單一的神經(jīng)元表達(dá)彼此相反作用的神經(jīng)復(fù)合物是常見的。

El-Salhy[12]用免疫組化的方法研究人膽囊的肽能神經(jīng)纖維。膽囊內(nèi)有11種肽能神經(jīng)纖維被觀察到。他們是生長(zhǎng)抑素、胰多肽（PP）、肽YY（PYY）、神經(jīng)激素-Y（NPY）、VIP、抑胃肽（GIP）、神經(jīng)降壓肽、CCK、P物質(zhì)、GAL和5-羥色胺免疫反應(yīng)陽(yáng)性的神經(jīng)纖維。肽能神經(jīng)纖維在黏膜固有層周圍，接近上皮細(xì)胞的基底。在纖維肌性鞘，它們主要圍繞肌束無(wú)規(guī)律地排列。膽囊內(nèi)的肽能神經(jīng)纖維比其他周圍神經(jīng)的數(shù)量多。推測(cè)在同一神經(jīng)纖維中共同存在多種神經(jīng)遞質(zhì)。

膽囊內(nèi)還有一種非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)纖維，已證明它與膽囊肌肉的松弛有關(guān)，CO、VIP和NO可能是它神經(jīng)遞質(zhì)[13]。

Lavoie等[14]運(yùn)用全套的酪氨酸激酶的免疫組化和Ca2+離子的激光共聚焦圖像的方法顯示了豚鼠膽囊內(nèi)的類Cajal間質(zhì)細(xì)胞。一個(gè)類型的類Cajal間質(zhì)細(xì)胞有狹窄的胞體，它有一到兩個(gè)主要的分支，主要沿著膽囊平滑肌束和神經(jīng)纖維分布。另一類型包含多極細(xì)胞，它位于平滑肌束的起點(diǎn)和交叉點(diǎn)。電鏡觀察到的類Cajal間質(zhì)細(xì)胞有豐富的線粒體、胞膜窖和光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。這個(gè)研究提供了膽囊中存在類Cajal間質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)和生理學(xué)的證據(jù)，并有數(shù)據(jù)支持類Cajal間質(zhì)細(xì)胞和膽囊平滑肌細(xì)胞之間存在電耦聯(lián)，而且它是產(chǎn)生自發(fā)性電節(jié)律并傳播的源頭。

4神經(jīng)遞質(zhì)和體液因子對(duì)膽囊平滑肌收縮的影響

內(nèi)部和外部的神經(jīng)遞質(zhì)存在于膽囊的神經(jīng)節(jié)，內(nèi)在的神經(jīng)遞質(zhì)有：乙酰膽堿、多巴胺、P物質(zhì)、生長(zhǎng)抑素、神經(jīng)肽Y和VIP。外部神經(jīng)遞質(zhì)有：乙酰膽堿、煙堿樣膽堿、交感節(jié)后纖維包括去甲腎上腺素和感覺神經(jīng)包括P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP），可能還有血清素（serotonin）。膽囊平滑肌具有毒蕈堿的和腎上腺素能受體[3]。

去甲腎上腺素可減少快興奮的突觸后電位（EPSP）的幅度，但是不改變膽囊神經(jīng)元對(duì)外源性乙酰膽堿的反應(yīng)，也不影響膽囊神經(jīng)元的靜息膜電位、膜電位的傳導(dǎo)和動(dòng)作電作的特征。在豚鼠膽囊的神經(jīng)節(jié)中去甲腎上腺素有一種α2-腎上腺素受體介導(dǎo)的快突觸傳遞的突觸抑制效應(yīng)。迷走神經(jīng)終端可能是這類腎上腺素類抑制物輸入到膽囊的重要靶點(diǎn)[15]。膽囊神經(jīng)元缺乏CCK受體。因此CCK活動(dòng)靠突觸前神經(jīng)，促進(jìn)了乙酰膽堿的釋放和增強(qiáng)了煙堿的傳播[16]。

已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明在豚鼠，ATP引起膽囊平滑肌的興奮，其是通過膜去極化和增加動(dòng)作電位頻率實(shí)現(xiàn)的[17]。疏水的膽鹽激活膽囊平滑肌的GPBAR1，它激活cyclic AMP-PKA路徑，最終開放ATP-K+通道，引起膜超極化，減少了膽囊平滑肌的活動(dòng)[18]。胍乙啶（Guanethidine）能減弱阿托品引起膽囊的舒張效應(yīng)。COX-2產(chǎn)生的PGE2和COX-1產(chǎn)生的TXA2維持膽囊的緊張性收縮，其緊張性收縮的變化與PGE2和TXA2水平的變化相關(guān)[19]。在氧化還原狀態(tài)下，NO在膽囊運(yùn)動(dòng)中有相反效應(yīng)，當(dāng)NO形成時(shí)是舒張劑，當(dāng)NO+或過氧亞硝酸鹽氧化還原物形成時(shí)是收縮劑[20]。

5膽囊平滑肌在電極刺激下的反應(yīng)

電極刺激引起的膽囊平滑肌收縮是通過激活了膽堿能神經(jīng)，胍丁胺能通過咪唑啉受體調(diào)節(jié)這個(gè)過程[21]。Gultekin[22]電極刺激豚鼠膽囊肌條引起的頻率依賴性的收縮反應(yīng)可被TTX（10-6 M）和阿托品（10-6 M）完全和不可逆的消除；能被NO合酶抑制劑NG-nitro-L-arginine（10-4 M）明顯的增強(qiáng)。

Shafik[23]用電極刺激膽囊壁的研究方法研究了狗的膽囊，證明了膽囊的肌電可能源于膽囊底部的初始起搏點(diǎn)，并記錄到了慢波和動(dòng)作電位形成的尖峰波形。刺激后記錄的電壓和壓力變化與動(dòng)作電位引起的壓力升高相關(guān)。隨著膽囊膨脹的增加起搏電位和動(dòng)作電位的波幅和傳導(dǎo)速度增加，顯示膽囊容量不同時(shí)起搏電位的不同頻率、幅度和傳導(dǎo)速度。

總之，膽囊平滑肌的結(jié)構(gòu)、功能及其病理變化是極其復(fù)雜的，同時(shí)又是研究得不夠深入的。目前的研究結(jié)論遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床對(duì)早期干預(yù)膽囊疾病和預(yù)防保留膽囊手術(shù)后的結(jié)石與息肉復(fù)發(fā)的需求。從上述研究現(xiàn)狀看，主要是從分子、離子、電子、離體水平的研究結(jié)果，結(jié)合到動(dòng)物在體膽囊的研究極少。要運(yùn)用轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究方法，最終產(chǎn)生對(duì)人體膽囊疾病有價(jià)值的實(shí)際措施，需要加強(qiáng)對(duì)動(dòng)物在體膽囊的研究。尤其是對(duì)膽囊平滑肌細(xì)胞內(nèi)膽固醇及對(duì)膽囊肌電方面的研究值得關(guān)注[23]。

參考文獻(xiàn)

[1]張寶善，劉京山.內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石1520例臨床分析[J].中華普外科手術(shù)學(xué)雜志（電子版），2009，3（1）：410-414.

[2]劉衍民.保留膽囊手術(shù)適應(yīng)證與手術(shù)術(shù)式的選擇[J].中華普外科手術(shù)學(xué)雜志（電子版），2008，2（3）：12-14.

[3] Shaffer E A.Review article：control of gall-bladder motor function[J].Alimentary pharmacology therapeutics，2000，14（s2）：2-8.

[4] Chen Q，Amaral J，Biancani P，et al.Excessive membrane cholesterol alters human gallbladder muscle contractility and membrane fluidity[J]. Gastroenterology，1999，116（3）：678-685.

[5] Jennings L J，Xu Q W， Firth T A，et al.Cholesterol inhibits spontaneous action potentials and calcium currents in guinea pig gallbladder smooth muscle[J].Am J Physiol，1999，277（5）：G1017-G1026.

[6] Xiao Z，Schmitz F，Pricolo V E，et al.Role of caveolae in the pathogenesis of cholesterol-induced gallbladder muscle hypomotility[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2007，292（6）：G1641-G1649.

[7] Zhang L，Bonev A D，Nelson M T，et al.Ionic basis of the action potential of guinea pig gallbladder smooth muscle cells[J].American Journal of Physiology-Cell Physiology，1993，265（6）：C1552-C1561.

[8] Balemba O B，Bartoo A C，Nelson M T，et al.Role of mitochondria in spontaneous rhythmic activity and intracellular calcium waves in the guinea pig gallbladder smooth muscle[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2008，294（2）：G467-G476.

[9] Balemba O B，Salter M J，Heppner T J，et al.Spontaneous electrical rhythmicity and the role of the sarcoplasmic reticulum in the excitability of guinea pig gallbladder smooth muscle cells[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2006，290（108）：G655-G664.

[10] Hillsley K，Jennings L J，Mawe G M.Neural control of the gallbladder：an intracellular study of human gallbladder neurons[J].Digestion，1998，59（2）：125-129.

[11] Mawe G M.Nerves and hormones interact to control gallbladder function[J].News Physiol Sci，1998，13（2）：84-90.

[12] El-Salhy M，Stenling R，Grimelius L.Peptidergic innervation of the human gallbladder[J].Ups J Med Sci，1996，101（1）：87-96.

[13] Alcón S，Morales S，Camello P J，et al.Relaxation of canine gallbladder to nerve stimulation involves adrenergic and non-adrenergic non-cholinergic mechanisms[J].Neurogastroenterol Motil，2001，13（6）：555-566.

[14] Lavoie B，Balemba O B，Nelson M T，et al.Morphological and physiological evidence for interstitial cell of Cajal-like cells in the guinea pig gallbladder[J].J Physiol，2007，579（2）：487-501.

[15] Takahashi T，May D，Owyang C.Cholinergic dependence of gallbladder response to cholecystokinin in the guinea pig in vivo[J].Am J Physiol，1991，261（4）：G565-G569.

[16] Yildirim S，Aydin C，Koyuncu A，et al.Enhancement of EFS-induced contractions，by agmatine，in guinea pig gallbladder smooth muscle strips[J].J Gastroenterol，2005，40（5）：498-503.

[17] Bartoo A C，Nelson M T，Mawe G M.ATP induces guinea pig gallbladder smooth muscle excitability via the P2Y4 receptor and COX-1 activity[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2008，294（6）：G1362-G1368.

[18] Lavoie B，Balemba O B，Godfrey C，et al.Hydrophobic bile salts inhibit gallbladder smooth muscle function via stimulation of GPBAR1 receptors and activation of KATP channels[J].J Physiol，2010，588（17）：3295-3305.

[19] Cong P，Xiao Z L，Biancani P，et al.Prostaglandins mediate tonic contraction of the guinea pig and human gallbladder[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2007，292（1）：G409-G418.

[20] Alcón S，Morales S，Camello P J，et al.A redox-based mechanism for the contractile and relaxing effects of NO in the guinea-pig gall bladder[J].J Physiol，2001，532（3）：793-810.

[21] Mawe G M.Noradrenaline as a presynaptic inhibitory neurotransmitter in ganglia of the guinea-pig gall-bladder[J].J Physiol，1993，461（1）：387-402.

[22] Gultekin H，Erdem S R，Emre-Aydingoz S，et al.The role of nitric oxide in the electrical field stimulation-induced contractions of sphincter of oddi and gallbladder strips in Guinea pigs[J].J Pharmacol Sci，2006，101（3）：240-244.

[23] Shafik A.Electrocholecystogram：A Study Of The Electromechanical Activity Of The Gall Bladder In a Canine Model[J].Experimental Physiology，1998，83（3）：387-395.

（收稿日期：2013-02-19）（本文編輯：陳丹云）