【摘要】甲氨蝶呤作為葉酸拮抗劑，可干擾葉酸代謝，屬細(xì)胞周期特異性藥物，作用于S期，常產(chǎn)生骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、粘膜損害、肝腎功能損害等副作用。通過(guò)對(duì)上述毒副作用的總結(jié)，探討甲氨蝶呤在臨床應(yīng)用中的安全性。

【關(guān)鍵詞】甲氨蝶呤；安全性

【中圖分類號(hào)】R714.22【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1004-4949（2013）11-35-02

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是一種二氫葉酸還原酶抑制劑，是具細(xì)胞毒性的代謝藥，與二氫葉酸還原酶有高度親和力，比二氫葉酸結(jié)合二氫葉酸還原酶的能力高出10倍，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過(guò)程中一碳單位的轉(zhuǎn)移作用受阻，以致DNA合成障礙，干擾RNA，從而抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。但對(duì)體內(nèi)尤其是增殖迅速的組織如：粘膜、骨髓等同樣也可以造成損害，導(dǎo)致一系列的臨床癥狀。此外，還可以通過(guò)免疫介導(dǎo)而引起特異性炎癥、嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)等。

1毒副作用

主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、粘膜損害、肝腎功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、心臟毒性等。積極采取有效的防治措施，可預(yù)防及減輕不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.1 骨髓抑制： 較多見(jiàn)于大劑量甲氨蝶呤化療后，一般于停藥3-4天出現(xiàn)，以白細(xì)胞減少最常見(jiàn)，從而易合并感染，也可出現(xiàn)紅細(xì)胞減少所致貧血，血小板減少所致出血。該類不良反應(yīng)較重，隨著甲氨蝶呤血藥濃度的增高，骨髓抑制程度隨之增高。早期以預(yù)防感染為主，加強(qiáng)漱口、便后坐浴等口肛護(hù)理，注意個(gè)人防護(hù)，同時(shí)隔離病人，減少陪護(hù)，防止交叉感染。李敏[1]報(bào)道少數(shù)患者應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤后骨髓抑制嚴(yán)重，白細(xì)胞最低可降至0.1×109/L，部分患者繼發(fā)細(xì)菌、真菌感染。及時(shí)應(yīng)用粒細(xì)胞刺激因子（G-CSF）促進(jìn)白細(xì)胞增生，降低感染風(fēng)險(xiǎn)；合并感染時(shí)可危及生命，應(yīng)積極選用廣譜強(qiáng)有力抗生素控制感染。出現(xiàn)血小板降低時(shí)，應(yīng)減少出血機(jī)會(huì)，減少患者活動(dòng)，防止受傷，必要時(shí)絕對(duì)臥床；避免增加腹壓的動(dòng)作，注意通便和鎮(zhèn)咳；減少粘膜損傷的機(jī)會(huì)：進(jìn)軟食，禁止掏鼻挖耳等行為，禁止刷牙，用口腔護(hù)理代替。警惕顱內(nèi)出血，觀察神志、精神狀態(tài)變化，必要時(shí)及時(shí)輸注血小板等，有效預(yù)防和糾正出血。

1.2胃腸道反應(yīng)： 反應(yīng)率高，一般在用藥24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲不振、返酸、腹痛、腹瀉等，偶見(jiàn)偽膜性或出血性腸炎等。輕者影響進(jìn)食進(jìn)水，重者易導(dǎo)致脫水及水電解質(zhì)平衡紊亂。積極止吐是有效對(duì)應(yīng)措施。目前臨床廣泛采用5-羥色胺受體拮抗劑，特異性高，副作用小。同時(shí)囑患者少食多餐，合理飲食，大量飲水，喝堿性飲料，進(jìn)食易消化、清淡、高蛋白、少渣食物，避免食用刺激性、堅(jiān)硬食物。必要時(shí)應(yīng)加強(qiáng)補(bǔ)液、腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)支持。

1.3粘膜損害： 粘膜細(xì)胞具有高度再生功能，細(xì)胞倍增時(shí)間短，甲氨蝶呤作用于細(xì)胞周期的S期，主要影響快速更新的細(xì)胞，因此粘膜損害副作用是甲氨蝶呤治療中較為常見(jiàn)的毒副反應(yīng)。多在2-7天內(nèi)發(fā)生，主要以牙齦、口周和肛周皮膚潰瘍最為常見(jiàn)，重度潰瘍也可發(fā)生于上顎、咽部。根據(jù)WHO抗癌新藥急性及亞急性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，口腔潰瘍分5度，0度：粘膜正常；Ⅰ度：粘膜出現(xiàn)紅斑、疼痛，不影響進(jìn)食；Ⅱ度：粘膜紅斑明顯，疼痛加重，散在潰瘍，能進(jìn)半流質(zhì)飲食；Ⅲ度：口腔粘膜潰瘍、疼痛明顯，只能進(jìn)流質(zhì)；Ⅳ度：疼痛加劇潰瘍?nèi)诤铣善瑺?，不能進(jìn)食。治療主要以加強(qiáng)口腔常規(guī)護(hù)理，減少食物殘留及細(xì)菌繁殖，向患者交代重視口腔清潔意義，提高患者自我保護(hù)意識(shí)，積極應(yīng)用四氫葉酸鈣稀釋溶液、復(fù)方氯已定漱口液多次、交替含漱。嚴(yán)重口腔潰爛可選用制霉菌素、復(fù)合維生素B、維生素C、利多卡因混合劑患處涂抹，預(yù)防和促進(jìn)粘膜修復(fù)，防止一切引起口腔感染的環(huán)節(jié)。密切觀察患者全身癥狀，警惕繼發(fā)感染出現(xiàn)，發(fā)熱者需盡快全身應(yīng)用抗生素，并注意防治霉菌感染。

1.4 肝腎功能損害： 急性藥物性肝損害主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，也可見(jiàn)膽紅素、堿性磷酸酶升高，黃疸，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)等。慢性藥物性肝損害可致肝細(xì)胞壞死，出現(xiàn)肝纖維化、肝硬化、門脈高壓。一般情況以急性藥物性肝損害多見(jiàn)，可在停藥后恢復(fù)正常。應(yīng)定期檢查肝功、肝臟B超，尤其有基礎(chǔ)肝病患者，應(yīng)及時(shí)處置。

甲氨蝶呤主要經(jīng)過(guò)腎臟排泄，其代謝產(chǎn)物7-羥基甲氨蝶呤難溶于水，大量使用可能在尿液中濃度超飽和，在腎小管內(nèi)形成結(jié)晶，阻塞腎小管，導(dǎo)致腎功能損害，嚴(yán)重可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、少尿、氮質(zhì)血癥甚至引起尿毒癥等。在甲氨蝶呤應(yīng)用前宜做肌酐清除率，以排除腎臟隱匿性的分泌和排泄功能障礙。監(jiān)測(cè)尿PH值、腎功、尿常規(guī)，觀察尿量，化療前后加強(qiáng)充分水化、堿化，加速甲氨蝶呤排泄，是積極有效的治療方案。

1.5 神經(jīng)毒性： 臨床多見(jiàn)頭暈、頭痛、乏力、倦怠等表現(xiàn)，均自行緩解。MTX還可引起壞死性脫髓性腦白質(zhì)病變，表現(xiàn)驚厥、癲癇、語(yǔ)言障礙等嚴(yán)重的神經(jīng)癥狀，同時(shí)也可引起外周神經(jīng)病變。薛惠良等[2]報(bào)道可有發(fā)生抽搐痙攣病例。

1.6 肺功能損害： 主要表現(xiàn)為干咳、氣急、氣短、肺炎，可誘發(fā)肺纖維化、過(guò)敏性肺炎發(fā)生，嚴(yán)重可出現(xiàn)呼吸衰竭。觀察呼吸及肺功能變化，鼓勵(lì)患者深呼吸和有效咳嗽，保持呼吸道通暢及吸氧治療[3]。

1.7 心臟損害： MTX化療可出現(xiàn)心臟毒性，主要表現(xiàn)為心慌等。有心肌酶增高和心電圖T波、ST-T改變、竇性心動(dòng)過(guò)速等異常，一般無(wú)心功能異常[4]。給予適當(dāng)休息，營(yíng)養(yǎng)心肌藥物等治療后，病情可恢復(fù)。

1.8 皮疹： 可表現(xiàn)為面部、軀干散在紅色丘疹，嚴(yán)重時(shí)面部、頸部、軀干、四肢呈大片色素沉著并散在丘疹、水皰、疼痛、瘙癢、脫屑。應(yīng)注意個(gè)人衛(wèi)生，皮膚清潔，勤換衣服，勿搔抓，減輕對(duì)皮膚刺激?？砂l(fā)生剝脫性皮炎，給予撲爾敏口服，爐甘石洗劑皮膚患處涂抹。

1.9 使用甲氨蝶呤還可見(jiàn)生殖障礙、月經(jīng)失調(diào)、免疫抑制、骨質(zhì)疏松、代謝失調(diào)（糖尿病、高尿酸血癥）等。大劑量甲氨蝶呤可致面部彌散性風(fēng)疹、胸悶、咳嗽等全身過(guò)敏性反應(yīng)發(fā)生[5]。

2討論

甲氨蝶呤作為廣譜抗腫瘤藥物，在急性淋巴細(xì)胞白血病、絨毛膜癌、腦膜白血病中廣泛應(yīng)用，同時(shí)也可用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、異位妊娠的治療。該藥半衰期為2-3小時(shí)，主要經(jīng)腎排泄（約90%），大多以原形藥排出體外，小于10%的藥物通過(guò)膽汁排泄。

甲氨蝶呤的藥理作用選擇性較差，特異性較低，不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞有殺傷效果，對(duì)快速分裂的正常細(xì)胞也具有作用，毒副作用較常見(jiàn)。甲氨蝶呤應(yīng)用的劑量越大，化療效果越好，但其毒副作用也隨之增加。大劑量甲氨蝶呤在急性淋巴細(xì)胞白血病中因使用劑量較常規(guī)量高出數(shù)百倍，對(duì)多臟器系統(tǒng)可造成嚴(yán)重?fù)p害。為避免大劑量甲氨蝶呤的不良反應(yīng)及排泄延遲發(fā)生，李志光[6]報(bào)道2-3/m2劑量對(duì)標(biāo)危急性淋巴細(xì)胞白血病患者已足夠。甲酰四氫葉酸鈣（CF）能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，解除甲氨蝶呤對(duì)嘌呤核苷酸合成的抑制，能有效解除甲氨蝶呤的不良反應(yīng)，但同時(shí)也拮抗了甲氨蝶呤對(duì)白血病細(xì)胞的殺傷作用。所以甲氨蝶呤解救應(yīng)適時(shí)、適量。

甲氨蝶呤的各種毒副作用出現(xiàn)時(shí)間不一，均較早，合理的水化、堿化及早期監(jiān)測(cè)甲氨蝶呤的血藥濃度，恰當(dāng)計(jì)量的四氫葉酸鈣解救，促進(jìn)機(jī)體的甲氨蝶呤快速?gòu)哪蛞褐信判钩鰜?lái)，可使甲氨蝶呤血藥濃度較快下降，可以最大限度的減輕或緩解甲氨蝶呤的不良反應(yīng)，并可減少或避免腎功能損害。通過(guò)對(duì)210例次大劑量甲氨蝶呤在患兒中的研究觀察[1]，化療期間保證及時(shí)亞葉酸鈣解救和足夠的水化、堿化，化療后積極對(duì)癥處理、抗感染、保肝、營(yíng)養(yǎng)心肌藥物應(yīng)用，無(wú)一例發(fā)生相關(guān)死亡，絕大多數(shù)毒副作用較輕，可恢復(fù)正常。

應(yīng)用甲氨蝶呤的毒副作用較多，但大多數(shù)可耐受，均能通過(guò)有效預(yù)防和處理可以減輕，所以甲氨蝶呤在臨床工作中的應(yīng)用是安全有效的。

參考文獻(xiàn)

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