馬海軍，王金梁，張國(guó)秀，孫宗立，孫瑜霞

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator associated pneumonia,VAP)是患者接受機(jī)械通氣(machinery ventilated ,MV)48 h后出現(xiàn)的肺實(shí)質(zhì)感染，是MV過(guò)程中常見(jiàn)的并發(fā)癥之一[1]。在臨床工作中，醫(yī)護(hù)工作者采取的防止外源性感染的工作并沒(méi)有降低VAP的發(fā)生率，因此提出VAP的發(fā)病機(jī)制除了外源性機(jī)制外，還存在內(nèi)源性感染機(jī)制，即胃—肺感染機(jī)制，胃—肺感染是由于胃內(nèi)容物反流至咽腔后，誤吸入下呼吸道所引發(fā)的肺部感染。細(xì)菌的胃—肺遷移在VAP發(fā)病機(jī)制中的作用國(guó)內(nèi)外研究較多，而關(guān)于鹽酸、胃蛋白酶在VAP發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸中的作用的研究相對(duì)較少。為探討胃蛋白酶在VAP中的作用機(jī)制，我們對(duì)42名患者進(jìn)行了前瞻性觀察研究。

1 資料和方法

1.1一般資料研究對(duì)象為2011年11月～2012年8月在我院呼吸內(nèi)科ICU、外科ICU、急診ICU和神經(jīng)內(nèi)科ICU治療的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①患者入ICU前未發(fā)生誤吸、肺部感染;②機(jī)械通氣時(shí)間>2 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入ICU前發(fā)生誤吸及肺部感染；②機(jī)械通氣時(shí)間<2 d；③行胸腹部手術(shù)的圍手術(shù)期；④存在腸梗阻、消化道出血、消化性潰瘍或嚴(yán)重胃潴留；⑤既往曾行食管及胃腸手術(shù),正常生理結(jié)構(gòu)改變。機(jī)械通氣48 h后，采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南》中的VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，入選患者機(jī)械通氣48 h后自動(dòng)分為VAP組30名及非VAP組12名，機(jī)械通氣5～7 d VAP組34名和非VAP組8名。

1.2研究方法對(duì)符合本研究入選標(biāo)準(zhǔn)的患者，在其機(jī)械通氣24～48 h、3～5 d及5～7 d經(jīng)口咽通氣道取咽腔分泌物，并用一次性吸痰管取氣管內(nèi)分泌物各0.5 mL,用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunoadsordent assay,ELISA)測(cè)定咽腔及氣管分泌物中是否存在胃蛋白酶，并用酶標(biāo)儀測(cè)定胃蛋白酶質(zhì)量濃度，同時(shí)對(duì)所研究的患者進(jìn)行臨床肺部感染評(píng)分(clinical pulmonary infection score,CPIS)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPASS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料用以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間數(shù)據(jù)分析用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)數(shù)據(jù)用方差分析，胃蛋白酶質(zhì)量濃度與CPIS之間的相關(guān)性分析用Spearman秩相關(guān)統(tǒng)計(jì)方法，P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1VAP組與非VAP組患者咽腔及氣管內(nèi)胃蛋白酶質(zhì)量濃度在不同時(shí)間點(diǎn)的比較在機(jī)械通氣24～48 h，VAP組與非VAP組患者咽腔胃蛋白酶質(zhì)量濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在3～5 d及5～7 d兩組患者比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。氣管中胃蛋白酶質(zhì)量濃度在3個(gè)時(shí)間段內(nèi)比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1、2。

表1 咽腔中胃蛋白酶質(zhì)量濃度比較 ng/mL(例數(shù))

表2 氣管中胃蛋白酶質(zhì)量濃度比較 ng/mL(例數(shù))

2.2VAP組咽腔及氣管中胃蛋白酶質(zhì)量濃度在與CPIS之間相關(guān)性分析VAP組中，氣管中的3個(gè)胃蛋白酶質(zhì)量濃度時(shí)間點(diǎn)與CPIS之間存在相關(guān)性；咽腔中胃蛋白酶質(zhì)量濃度在24～48 h時(shí)間點(diǎn)與CPIS之間無(wú)相關(guān)性，在3～5 d、5～7 d時(shí)間點(diǎn)與CPIS之間有相關(guān)性。見(jiàn)表3。

表3 VAP組咽腔及氣管中中胃蛋白酶質(zhì)量濃度與CPIS之間相關(guān)性分析關(guān)系數(shù) r(P)

2.3非VAP組咽腔及氣管中胃蛋白酶質(zhì)量濃度與CPIS之間相關(guān)性分析非VAP組患者咽腔及氣管內(nèi)胃蛋白酶質(zhì)量濃度與CPIS之間均無(wú)相關(guān)性。見(jiàn)表4。

表4 非VAP組咽腔及氣管中中胃蛋白酶質(zhì)量濃度與CPIS之間相關(guān)性分析關(guān)系數(shù) r(P)

3 討論

本研究用ELISA測(cè)定ICU內(nèi)機(jī)械通氣的重癥患者咽腔及氣管分泌物中胃蛋白酶，結(jié)果顯示：①VAP組與非VAP組患者咽腔中胃蛋白質(zhì)量濃度在機(jī)械通氣24～48 h相比差異無(wú)顯著性，在3～5 d及5～7 d相比差異有顯著性，氣管中胃蛋白酶質(zhì)量濃度在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)相比差異均有顯著性。這一點(diǎn)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)未見(jiàn)報(bào)道?？赡艿臋C(jī)制為在機(jī)械通氣的24～48 h內(nèi)患者沒(méi)有出現(xiàn)VAP的相關(guān)癥狀前，咽腔中的胃蛋白酶質(zhì)量濃度無(wú)顯著的差異，隨著機(jī)械通氣時(shí)間的延長(zhǎng)，胃內(nèi)容物的反流發(fā)生率增加，反流至咽腔中的胃蛋白酶質(zhì)量濃度也增加，而這些不斷增多的胃蛋白酶被誤吸至肺內(nèi)，作為一種消化酶，在呼吸道內(nèi)有適合的pH值時(shí)被活化，不斷地對(duì)肺組織造成損傷，進(jìn)而誘發(fā)肺部的免疫—炎癥反應(yīng)，破壞肺組織的防御屏障，為細(xì)菌的黏附、定植、創(chuàng)造有利的條件。因此，誤吸入氣管—肺組織內(nèi)的胃蛋白酶可以影響VAP的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸，這也就解釋了本研究中VAP組患者氣管中胃蛋白酶質(zhì)量濃度在上述的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)顯著高于非VAP組患者。②VAP組患者咽腔中胃蛋白酶質(zhì)量濃度與CPIS在3～5 d及5～7 d存在相關(guān)性，氣管中胃蛋白酶質(zhì)量濃度與CPIS在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)均存在相關(guān)性，非VAP組患者咽腔中胃蛋白酶質(zhì)量濃度與CPIS在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)均無(wú)相關(guān)性。這一點(diǎn)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)也未見(jiàn)報(bào)道?？赡艿臋C(jī)制為胃食管反流與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的嚴(yán)重程度之間相關(guān)性體現(xiàn)在誤吸入氣管內(nèi)的反流物中胃蛋白酶的質(zhì)量濃度。在機(jī)械通氣24～48 h內(nèi)患者無(wú)VAP的相關(guān)癥狀，咽腔內(nèi)胃蛋白酶質(zhì)量濃度與CPIS之間無(wú)明顯相關(guān)性。隨著機(jī)械通氣時(shí)間的延長(zhǎng)，胃食管反流的發(fā)生率增加，反流至咽腔的反流增多，被誤吸入肺組織的反流物也相應(yīng)地增多，當(dāng)反流物中的胃蛋白酶被酸活化后，消化周圍的肺組織，導(dǎo)致呼吸道的防御功能下降，胃內(nèi)及咽腔的定植菌比較容易地在肺部進(jìn)行黏附、定植，影響VAP的發(fā)生、發(fā)展。誤吸入肺的反流物越多，對(duì)肺組織造成的損傷就越大，VAP的治療難度增大，患者機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)，胃食管反流的發(fā)生率增高，又將導(dǎo)致更多的反流、誤吸，如此相互影響、循環(huán)往復(fù)，病情遷延，患者的死亡絕對(duì)危險(xiǎn)度相應(yīng)地增加。

盡管本研究通過(guò)檢測(cè)咽腔及氣管中胃蛋白酶的質(zhì)量濃度揭示了胃食管反流與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎之間存在著相關(guān)性，但不能說(shuō)明胃食管反流與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的先后因果關(guān)系。然而根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)[3]，認(rèn)為機(jī)械通氣的重癥患者容易發(fā)生胃食管反流，反流的胃內(nèi)容物誤吸入下呼吸道后，胃內(nèi)容物中的酸性物質(zhì)和蛋白酶類先對(duì)氣管及肺組織造成化學(xué)性的損傷、免疫-炎癥損傷，破壞、減弱呼吸系統(tǒng)的防御功能，為細(xì)菌的遷移、吸附、定植創(chuàng)造有利條件，從而導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)生。VAP可造成患者平均機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)，病情遷移不愈。因此有效的預(yù)防與治療機(jī)械通氣患者胃食管反流、減少誤吸的發(fā)生，是預(yù)防與治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的重要環(huán)節(jié)。

當(dāng)然本研究也存在一定缺陷，如非多中心研究,樣本數(shù)量較少,當(dāng)前臨床上使用的用來(lái)評(píng)價(jià)VAP預(yù)后的指標(biāo)如APACHE-Ⅱ評(píng)分系統(tǒng)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein, CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)等沒(méi)有采用。APACHE-Ⅱ評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估的指標(biāo)較多且復(fù)雜， VAP患者生命體征不穩(wěn)定，各項(xiàng)指標(biāo)變異較大，評(píng)分的結(jié)果易受到評(píng)估者主觀因素的干擾，所以不能客觀地評(píng)估VAP預(yù)后。近年來(lái)，CRP和PCT正成為VAP的診斷和預(yù)后評(píng)估的熱點(diǎn)指標(biāo)[4]，Lisboa[5]研究顯示 VAP患者的血清CRP水平隨著合理的抗感染治療而下降。盡管本實(shí)驗(yàn)證實(shí)了機(jī)械通氣患者氣管中胃蛋白酶質(zhì)量濃度與CPIS之間存在著相關(guān)性，但是與CPIS 評(píng)分聯(lián)合的某些客觀指標(biāo)(如CRP或PCT) 之間的關(guān)系，還有待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] Davidson BA,Knight PR.Wang Z.et al.Surfactant alterations in acute inflammatory lung injury from aspiration of acid and gastric particulates[J].Am J Physiol, 2005,288(4):699-708.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)，醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，1999，22(4)：201-203.

[3] Kolof MH. Epidemiology and risk factors for nosocomial pneumonia. emphasis on prevention[J].Clin Chest Med,1999,20(3):653-670.

[4] Cursel G, Demirtas S.Value of APACHEⅡ,SOFA and CPIS Score in predicting prognosis in patients with ventilator-associated pneumonia[J].Resp,2006,73(4):503-508.

[5] Lisboa T,Seligman R,Diaz E,et al. C-reactive protein correlates with bacterial load and appropriate antibiotic theraphy in suspected ventilator-associated pneumonia[J]. Crit Care Med,2008,36(1):166-171.