于洪霞，趙亞濱，何娟

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1.血液科；2.呼吸科，沈陽(yáng) 110001）

甲磺酸伊馬替尼是一種選擇性酪氨酸激酶抑制劑，它能夠有效地阻止Bcr-abl、C-kit、PDGF等蛋白與底物磷酸化，抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，現(xiàn)廣泛用于慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸道間質(zhì)性腫瘤的治療。其引起肺部不良反應(yīng)如胸腔積液、肺水腫等較少見(jiàn)，而間質(zhì)性肺疾病則更為罕見(jiàn)。我院于2012年9月收治1例慢性粒細(xì)胞白血病患者服用甲磺酸伊馬替尼出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 臨床資料

患者，女，52歲，因“發(fā)熱3d，氣短10余天”于2012年9月入院。患者5個(gè)月前在我院診斷慢性粒細(xì)胞白血?。云冢o予甲磺酸伊馬替尼400mg·d-1口服治療。服藥5個(gè)月后因出現(xiàn)周身皮疹，伴瘙癢，停用甲磺酸伊馬替尼。入院10余天前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.4℃，咳嗽，夜間加重，偶咳少量白色黏痰，氣短，無(wú)胸痛。既往體健，無(wú)肺部疾病史。

入院查體：T36.2℃、P88次/min、R20次/min、周身皮膚可見(jiàn)鮮紅色丘疹、以雙手部為重、眼瞼紅腫、結(jié)膜充血、肺部聽(tīng)診未見(jiàn)異常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：WBC5.34×109/L，N61.6%，Hb125 g/L，PLT259×109/L。病毒抗體系列、軍團(tuán)菌、支原體、真菌抗原未見(jiàn)異常；風(fēng)濕抗體系列、補(bǔ)體、ANCA未見(jiàn)陽(yáng)性結(jié)果。血?dú)?分 析 ：pH7.448，PCO244.2mmHg，PO277.6mmHg。 肺HRCT：雙肺彌漫分布不規(guī)則的斑片影及淡片影（圖1）。肺功能：彌散功能中度降低，DLCO實(shí)際值/預(yù)計(jì)值為47%。

圖1 2012年9月肺部HRCT檢查

診斷：慢性粒細(xì)胞白血病，間質(zhì)性肺炎。給予甲潑尼龍片20mg日1次口服治療，患者出院。隨訪：患者院外口服甲潑尼龍片2個(gè)余月時(shí)，皮疹消失，發(fā)熱、咳嗽、氣短緩解，復(fù)查肺CT示雙肺散在斑片影，與前對(duì)比明顯好轉(zhuǎn)（圖2）。慢性粒細(xì)胞白血病治療改為尼洛替尼400mg/次，2次/d。

2 討論

據(jù)Ohnishi等［1］報(bào)道5500多例應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病或胃腸道間質(zhì)性腫瘤，27例患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病，分析與應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼有關(guān)，還有少數(shù)單個(gè)病例報(bào)道［2～5］。甲磺酸伊馬替尼對(duì)于不同個(gè)體引起的間質(zhì)性肺病類型各異［2］，病情嚴(yán)重程度亦不盡相同，但停藥后，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素多數(shù)可好轉(zhuǎn)。Ohnishi等［1］報(bào)道的27例患者服用甲磺酸伊馬替尼引起間質(zhì)性肺炎的平均用藥時(shí)間為49 d，提示甲磺酸伊馬替尼引起間質(zhì)性肺炎易發(fā)生在用藥的早期階段，此報(bào)道同時(shí)指出甲磺酸伊馬替尼誘發(fā)間質(zhì)性肺疾病與用藥時(shí)間及每日用藥劑量并無(wú)特異性關(guān)系。而對(duì)于既往有肺部病史的患者應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼似乎更易發(fā)生間質(zhì)性肺炎［1，5］。

圖2 2012年11月肺部HRCT檢查

目前對(duì)于甲磺酸伊馬替尼引起間質(zhì)性肺炎機(jī)制尚不明確，多數(shù)作者認(rèn)為甲磺酸伊馬替尼引起間質(zhì)性肺病是由于藥物引起的超敏反應(yīng)或是因藥物本身的藥理作用所致。有關(guān)文獻(xiàn)指出［1，3］，患者肺CT或X線顯示存在彌漫性玻璃樣條索影，經(jīng)支氣管肺活組織檢查顯示存在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。停藥、應(yīng)用激素有效等均提示它可能是一種超敏現(xiàn)象。該患者應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼過(guò)程中，出現(xiàn)充血性皮疹，肺部間質(zhì)性改變，應(yīng)用激素治療后緩解，也提示為變態(tài)反應(yīng)性病理改變。

甲磺酸伊馬替尼不僅抑制Bcr-abl，同時(shí)抑制C-kit、PDGF。研究表明，應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼患者出現(xiàn)腹瀉、皮疹可能與抑制C-kit有關(guān)，而皮疹、水腫可能與抑制PDGF有關(guān)［4］。PDGF是一種重要的促有絲分裂因子，具有刺激特定細(xì)胞群分裂增殖的能力，也能夠刺激成纖維細(xì)胞的聚集。Yamasawa等［2］指出伊馬替尼可能通過(guò)抑制PDGF受體磷酸化，阻礙Ⅱ型肺泡上皮增生，肺泡上皮修復(fù)，從而導(dǎo)致肺損傷。但是，目前并無(wú)明確報(bào)道顯示長(zhǎng)期抑制PDGF能夠引起間質(zhì)性肺炎。

甲磺酸伊馬替尼目前是治療慢性粒細(xì)胞白血病的一線用藥，用藥患者可能會(huì)越來(lái)越多。本文旨在提示臨床醫(yī)師在應(yīng)用本藥時(shí)注意有引起間質(zhì)性肺炎的可能，在應(yīng)用本藥前可常規(guī)行肺HRCT等相關(guān)檢查評(píng)價(jià)患者肺部情況。對(duì)于用藥初期患者不明原因出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、氣短等癥狀，及時(shí)進(jìn)行肺CT檢查，早期發(fā)現(xiàn)甲磺酸伊馬替尼相關(guān)肺間質(zhì)病變，盡早采取相應(yīng)的治療措施。

［1］Ohnishi K，Sakai F，Kudoh S，et al.Twenty-seven cases of drug-induced interstitial lung disease associated with imatinib mesylate［J］.Leukemia，2006，20（6）：1162-1164.

［2］Yamasawa H，Sugiyama Y，Bando M，et al.Drug-induced pneumonitis associated with imatinib mesylate in a patient with idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Respiration，2008，75（3）：350-354.

［3］Yokoyama T，Miyazawa K，Kurakawa E，et al.Interstitial pneumonia induced by imatinib mesylate：pathologic study demonstrates alveolar destruction and fibrosis with eosinophiliCINfiltration［J］.Leukemia，2004，18（3）：645-648.

［4］Grimison P，Goldstein D，Schneeweiss J，et al.Corticosteroid-responsive interstitial pneumonitis related to imantinib mesylate with successful rechallenge and potential causative mechanisms［J］.Inter Med J，2005，35（2）：136-137.

［5］Suemori K，F(xiàn)ujiwara H，Watanabe S，et al.A case of chronic myeloid leukemia with eosinophiliCINterstitial pneumonitis after administration of imatinib mesylate for 11 months［J］.Int J Hematol，2010，92（5）：777-778.