高 蓉 周淵東 黃自勇 湯繼紅 陸海平

抽動(dòng)障礙(Tic disorders，TS)是指身體任何部位的一組或一群肌肉發(fā)生的不自主、快速、重復(fù)的收縮或/和發(fā)聲。抽動(dòng)癥狀帶有不可克制性，但有時(shí)可忍住一段時(shí)間，緊張時(shí)加重，睡眠時(shí)消失。抽動(dòng)障礙的病理學(xué)機(jī)制中極有可能存在腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)的異常［1］，因而在臨床上，常使用具有多巴胺受體阻斷作用的藥物如硫必利、氟哌啶醇等治療，其中，氟哌啶醇己成為控制抽動(dòng)癥狀的一線藥物［2］。應(yīng)用于精神科臨床的非典型抗精神病藥物阿立哌唑，在阻斷多巴胺受體的同時(shí)，具有多巴胺受體部份激動(dòng)作用的藥理特性，因而推測(cè)阿立哌唑可能對(duì)抽動(dòng)癥狀有療效。先前已有數(shù)項(xiàng)國(guó)內(nèi)外的臨床研究顯示阿立哌唑成功治療抽動(dòng)障礙，且具有較好的療效及耐受性［3］，本研究再次以氟哌啶醇為對(duì)照進(jìn)一步探討阿立哌唑?qū)Τ閯?dòng)障礙的有效性及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 病例來(lái)源于2011 年3 月～2012 年3月的門診患者，共48 例，所有參試者均經(jīng)本人和(或)其監(jiān)護(hù)人知情同意。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3 版)》(Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease，third version，CCMD-3)有關(guān)抽動(dòng)障礙中短暫性抽動(dòng)障礙、慢性運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)障礙以及Tourette 綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn);②耶魯抽動(dòng)癥嚴(yán)重程度量表(Yale Global Tic Severity Scale，YGTSS)分≥22 分，嚴(yán)重程度至少在中級(jí)以上;③實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)明顯異常;④能吞咽藥丸;⑤為本地患者，并承諾保證完成本項(xiàng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往或現(xiàn)有癲癇、腦電圖異常、有物質(zhì)依賴者;②先前曾使用過(guò)氟哌啶醇或阿立哌唑治療者;③韋氏兒童智力量表修訂本(Wechsler Intelligence Scale for Children-Revision，WISC-R)分IQ≤70 分者;④共病情緒障礙、精神病性癥狀者，但不排除抽動(dòng)癥常共病的多動(dòng)癥及強(qiáng)迫癥;⑤嚴(yán)重的內(nèi)科疾病;⑥有物質(zhì)依賴史或傾向者;⑦基線時(shí)有任何實(shí)驗(yàn)室或檢查異常;⑧非本地患者和不能保證完成本項(xiàng)研究者。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計(jì) 是一項(xiàng)前瞻性的為期8 周的開(kāi)放性、非隨機(jī)、平行對(duì)照的臨床研究。所有受試者在基線時(shí)均進(jìn)行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室、心電圖、靜息狀態(tài)下心率及血壓、身高、體重、體格及神經(jīng)系統(tǒng)檢查。

1.2.2 治療方法 按照隨機(jī)數(shù)字表將患者按2:1比例分配入阿立哌唑或氟哌啶醇治療組。阿立哌唑起始劑量為2.5mg/d，據(jù)其耐受性情況每周加量2.5～5.0 mg/d，最大允許劑量為20.0 mg/d。當(dāng)出現(xiàn)激越、失眠等常見(jiàn)不良反應(yīng)時(shí)，可合用苯二氮類藥物。氟哌啶醇組起始劑量為1mg/d，每周加量2mg/d，最大劑量為8 mg/d。當(dāng)出現(xiàn)急性肌張力障礙時(shí)，可合并使用苯海索。每組持續(xù)治療8 周，在研究期間，治療精神科共病的藥物不事先應(yīng)用。

1.2.3 結(jié)果評(píng)定 分別使用YGTSS 量表、副反應(yīng)量表 (Treatment EmergentSymptom Scale，TESS)評(píng)定療效及不良反應(yīng)。在患者入組前及治療后8 周，分別由至少3 名參加本研究的醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行YGTSS、TESS 評(píng)定。在研究開(kāi)始及研究終點(diǎn)，分別進(jìn)行體檢、神經(jīng)系統(tǒng)檢查及心電圖檢查。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 16.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料使用±s 表示，采用t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，顯著性檢驗(yàn)水平為雙側(cè)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 48 例受試者中，31 例使用阿立哌唑治療，17 例使用氟哌啶醇。26 例(54.1%)為Tourette＇s 綜合征，11 例(21.9%)為慢性運(yùn)動(dòng)與發(fā)聲障礙。18 例(37.5%)共病其他精神障礙，最多見(jiàn)的是ADHD(31.3%)。平均病程(3.0 ±2.7)年。

兩組在性別比、IQ 總分、抽動(dòng)障礙的類型、共病情況、病程之間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.01)，但阿立哌唑組的平均年齡(11.2 ±3.5)歲，高于氟哌啶醇組(8.6 ±2.9)歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01)。見(jiàn)表1。

表1 48 例兒童青少年抽動(dòng)障礙的人口學(xué)及臨床特征

2.2 阿立哌唑及氟哌啶醇對(duì)抽動(dòng)癥狀的有效性

表2 兩組治療8 周后的YGTSS 分(±s，分)

表2 兩組治療8 周后的YGTSS 分(±s，分)

注:* P ＜0.001。

在基線水平及治療8 周后，兩組間YGTSS 運(yùn)動(dòng)、發(fā)聲及抽動(dòng)總分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。治療后阿立哌唑組抽動(dòng)總分較治療前降低(P ＜0.01)，但治療前后運(yùn)動(dòng)分及發(fā)聲分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。氟哌啶醇組治療后抽動(dòng)總分較治療前也降低(P ＜0.01)，但治療前后運(yùn)動(dòng)分及發(fā)聲分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 常見(jiàn)不良反應(yīng) 阿立哌唑組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為睡眠過(guò)度(58.1%)，惡心嘔吐(29.0%)、錐體外系統(tǒng)癥狀(19.4%)及頭痛(16.1%);而氟哌啶醇組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為睡眠過(guò)度(82.4%)、頭痛(58.8%)、錐體外系統(tǒng)癥狀(41.2%)、惡心嘔吐(23.5%)、胃腸癥狀(11.8%)、易激惹(11.8%)、頭昏(11.8%)及胸部不適感(11.8%)。阿立哌唑組的睡眠過(guò)度、錐外癥狀及頭痛的發(fā)生率較氟哌啶醇組低(χ2=4.17、7.84、24.34，P 均＜0.05)。治療前后所有實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均在正常參考值范圍內(nèi)。治療8 周后與治療前相比，阿立哌唑組及氟哌啶醇組的體重平均每周分別增加0.16kg 及0.21kg，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

3 討論

氟哌啶醇是目前臨床上治療抽動(dòng)障礙的公認(rèn)藥物，但因其耐受性差，使得臨床應(yīng)用受到限制。近年來(lái)，臨床上曾試用多種非典型抗精神病藥物利培酮、喹硫平、奧氮平［4-5］等治療抽動(dòng)障礙。阿立哌唑由于其獨(dú)特的多巴胺部份激動(dòng)劑的藥理學(xué)機(jī)制及良好的安全性，也被國(guó)內(nèi)外研究者嘗試用于兒童抽動(dòng)障礙的治療。有研究認(rèn)為阿立哌唑能有效降低抽動(dòng)障礙患者的YGTSS 評(píng)分，且具有良好的安全性和耐受性。但梁月竹等［6］的研究缺乏對(duì)照組，其結(jié)果認(rèn)為阿立哌唑治療后的第2、4、8周末均可顯著改善抽動(dòng)障礙者的YGTSS 量表總分。劉智勝等［7］的研究則是以硫必利作為對(duì)照，其結(jié)果認(rèn)為從第二周末起，兩者均可顯著降低YGTSS 量表運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)分、發(fā)聲抽動(dòng)分、功能損害分及總分，在第12 周末時(shí)，兩者的YGTSS 量表減分率及有效率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。本研究也將阿立哌唑與氟哌啶醇加以對(duì)照，但僅比較了治療后8 周與治療前基線水平時(shí)的YGTSS分，結(jié)果顯示兩者均能降低YGTSS 總分，但對(duì)運(yùn)動(dòng)、發(fā)聲分無(wú)明顯改善，這與任志斌等［8］的研究結(jié)果類似。國(guó)外的研究［9］也認(rèn)為阿立哌唑有希望適用于兒童抽動(dòng)障礙的治療。

在不良反應(yīng)方面，梁月竹等［6］觀察到阿立哌唑的常見(jiàn)不良反應(yīng)為嗜睡、頭痛、惡心、乏力、錐體外系統(tǒng)癥狀。劉智勝等［9］認(rèn)為阿立哌唑治療出現(xiàn)的常見(jiàn)不良反應(yīng)與硫必利差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。而本研究發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為睡眠過(guò)度，惡心嘔吐、錐體外系統(tǒng)癥狀及頭痛，且阿立哌唑組的睡眠過(guò)度、錐體外系癥狀及頭痛發(fā)生率在治療8 周末顯著低于氟哌啶醇(P ＜0.05)，這也與任志斌等［8］的研究一致，未觀察到嚴(yán)重的危及生命的不良反應(yīng)。

綜上所述，阿立哌唑?qū)Τ閯?dòng)障礙的療效與氟哌啶醇相當(dāng)，在耐受性方面優(yōu)于氟哌啶醇。但本研究樣本量較小且是一項(xiàng)非隨機(jī)、非盲法的開(kāi)放性研究，易受包括訪視頻率、量表評(píng)定一致性等在內(nèi)的非藥物相關(guān)因素的影響。另外，本研究中阿立哌唑組患者的年齡較氟哌啶醇組的年齡大，也可能對(duì)本研究結(jié)果有一定的影響。

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