蔣旭東，袁哲東

（1.廣西工學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，廣西 柳州 545006；2.上海醫(yī)藥工業(yè)研究院創(chuàng)新藥物與制藥工藝國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200437）

（S）-（＋）-3-氨基吡咯烷的二鹽酸鹽及其衍生物是合成手性藥物的關(guān)鍵中間體，在農(nóng)藥、醫(yī)藥行業(yè)有廣泛的應(yīng)用，也可應(yīng)用于染料、農(nóng)藥及香料的生產(chǎn)等方面［1-2］。目前，關(guān)于（S）-（＋）-3-氨基吡咯烷的二鹽酸鹽合成方法的文獻(xiàn)報(bào)道主要有以下5種：1）以N-芐基-3吡咯啉為原料，先進(jìn)行硼氫化反應(yīng)，再氧化得（3S）-3-羥基物，再經(jīng)磺酰化、SN2反應(yīng)構(gòu)型轉(zhuǎn)換，堿性水解得（3R）-3-羥基物，經(jīng)磺?；笈cNaN3發(fā)生SN2反應(yīng)，得（3S）-3-疊氮物，最后氫解得目標(biāo)化合物［3］。此路線過長，總收率低于10%。2）以相應(yīng)的消旋體為原料，經(jīng)L-酒石酸拆分，得到目標(biāo)化合物。或者以消旋的1-芐基-3-氨基吡咯烷為原料，經(jīng)L-酒石酸拆分，再氫解去芐基成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物［4-5］。此路線采用拆分的方式，收率太低，不經(jīng)濟(jì)。3）以光學(xué)活性（2S）-2，4-二氨基丁酸為原料，經(jīng)分子內(nèi)縮合，再經(jīng)LiAlH4還原得到產(chǎn)物［6］。此路線原料所用原料價(jià)格昂貴，收率低。4）以反式-4-羥基-L-脯氨酸為原料，先經(jīng)脫羧，氨基保護(hù)，甲烷磺酰化等反應(yīng)，再與疊氮化鈉發(fā)生SN2反應(yīng)，構(gòu)型反轉(zhuǎn)，再還原疊氮基，脫除氨基保護(hù)、成鹽，得到目標(biāo)產(chǎn)物［7］。此路線長，成本高。5）以L-天冬氨酸為原料，制備N-甲酰-L-天冬氨酸酐（2），再與芐胺反應(yīng)，然后氯化亞砜作用下成酯，得到混合物4，再經(jīng)還原、縮合，得到（S）-1-芐基-3-氨基吡咯烷（5），最后催化氫化脫去芐基、成鹽，得產(chǎn)物［8-9］。此路線中還原反應(yīng)耗用大量的硼氫化鈉，且工業(yè)上操作不方便，但原料來源方便，價(jià)格便宜，收率適中，有一定的研究價(jià)值。

筆者在路線5的基礎(chǔ)上，以L-天冬氨酸為起始原料，合成了（S）-（＋）-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽。重點(diǎn)考察了還原條件對由4制備5收率的影響，并以硼氫化鉀代替硼氫化鈉做為還原劑，總收率略高于原文獻(xiàn)，但更利于工業(yè)化。其合成路線如下：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

L-天冬氨酸，BR，上海源聚生物科技有限公司；其他試劑為國產(chǎn)分析純或化學(xué)純。

LC-MSD 1100型液-質(zhì)聯(lián)用儀，美國Agilent公司；DRX-400 型核磁共振儀，美國Bruker 公司；X-4數(shù)顯顯微熔點(diǎn)儀，上海精密科學(xué)儀器有限公司；P-341型旋光儀，美國Perkin Elmer公司。

1.2 合成方法

1.2.1 N-甲酰-L-天冬氨酸酐（2）的制備

在70 mL（1.8 mol）甲酸 和280 mL（2.9 mol）乙酸酐混合液中，加入133.0g（1.0mol）L-天冬氨酸，攪拌均勻，升溫至45℃反應(yīng)3h，冷卻后抽濾，減壓干燥，得135.0g 化合物2，收率94.3%，熔點(diǎn)140～145℃（文獻(xiàn)值［10］135～136℃）。

1H NMR（CDCl3，400 MHz），δ：8.70（s，1H），5.02（s，1H），4.65（m，1H），3.41（dd，J＝17.6 Hz，J＝6.4 Hz，1H），3.03（dd，J＝17.6Hz，J＝6.4Hz，1H）。

1.2.2 （S）-4-（芐胺基）-2-甲酰胺-4-氧代丁酸和（S）-4-（芐胺基）-3-甲酰胺-4-氧代丁酸（3）的制備

將72.0g（0.5mol）的化合物2溶于500mL二氯甲烷中，控制溫度低于10℃，緩慢滴入溶有57mL（0.5mol）芐胺的110mL 二氯甲烷溶液，然后升至室溫?cái)嚢?0 min，再升溫至40℃回流30min，減壓回收溶劑，得混合物3。

1.2.3 （S）-4-（芐胺基）-2-甲酰胺-4-氧代丁酸甲酯和（S）-4-（芐胺基）-3-甲酰胺-4-氧代丁酸甲酯（4）的制備

將混合物3 溶于260 mL 甲醇中，控制溫度低于10℃，緩慢滴入72mL（1.0mol）氯化亞砜，然后升溫至50℃，攪拌8h，減壓除去溶劑，得混合物4。

1.2.4 （S）-1-芐基-3-氨基吡咯烷（5）的制備

將200mL 二乙二醇二甲醚和80.9g（1.5 mol）硼氫化鉀混合，于40℃攪拌30min，緩慢滴入300mL 溶有混合物4 的二乙二醇二甲醚溶液，然后控溫40～50℃，攪拌1h。再滴入250 mL溶有98g硫酸的二乙二醇二甲醚溶液，控溫50～60℃，攪拌6h。反應(yīng)完全后，冷卻至室溫，緩慢滴入6 mol／L 鹽酸溶液350 mL，再升溫至40～50℃，攪拌3h，然后降溫至25℃以下，滴入48%的氫氧化鈉溶液500g，攪拌1h。減壓蒸餾，得到（S）-1-芐基-3-氨基吡咯烷63.1g，三步收率71.6%。

1H NMR（CDCl3，400 MHz），δ：7.25（m，5H），3.63（s，2H），3.50（m，1H），2.72（m，2H），2.47（m，1H），2.27（dd，1H，J＝9.4，4.8Hz），2.17（m，1H），1.44（m，3H）。

1.2.5 （S）-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽（1）的制備

將12.7g（72mmol）化合物5、26mL 無水乙醇和3mL 冰乙酸混合，加入6mL（72mmol）濃鹽酸，然后轉(zhuǎn)入高壓釜中，加入0.5g 10%Pd／C，于氫壓2～4 MPa，65℃氫化至不再吸氫為止。冷卻、過濾，濾液以濃鹽酸調(diào)節(jié)pH 值至2～3，減壓濃縮，所得殘留物以無水乙醇分散、結(jié)晶，干燥，得白色固體10.6 g，收率93.0%，純度99.35%（HPLC歸一化法）。

MS，m／z：87.06［M ＋H］。1H NMR（400 MHz，DMSO＋D2O），δ：3.90（m，1H），3.46（m，2H），3.26（m，2H），2.30（m，1H），2.03（m，1H）。

2 結(jié)果與討論

2.1 Lewis酸種類對5收率的影響

由于4的結(jié)構(gòu)中同時(shí)具有酰胺、酯等基團(tuán)，對于這兩類基團(tuán)的還原，在常用的還原劑中，硼烷和氫化鋁鋰還原性強(qiáng)，但價(jià)格昂貴，操作不方便；硼氫化鈉、硼氫化鉀還原性適中，可與不同的Lewis酸搭配進(jìn)行反應(yīng)。筆者采用硼氫化鉀為還原劑，在n（還原劑）∶n（混合物4）＝3∶1條件下，考察不同Lewis酸對5收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 Lewis酸種類對5收率的影響

從表1可以看出：硼氫化鉀與Lewis組合對混合物4均有一定的還原能力，其中以濃硫酸、三氟乙酸收率較高，綜合考慮成本及操作性，以硼氫化鉀＋濃硫酸方案為最佳選擇。

2.2 還原劑用量對5收率的影響

采用硼氫化鉀＋濃硫酸作為還原劑，其用量、比例對反應(yīng)的收率影響較大，為此考察了硼氫化鉀與濃硫酸、化合物4的比例，結(jié)果見表2。由表2可見：當(dāng)硼氫化鉀與混合物4的摩爾比為3∶1時(shí)，收率達(dá)到較高值，表明此時(shí)反應(yīng)趨于完全，增加硼氫化鉀的用量，收率變化不大，從成本上考慮，以3∶1為宜。另外，硼氫化鉀與濃硫酸的摩爾比為1∶1和2∶1時(shí)，收率相近，實(shí)驗(yàn)采用2∶1即可滿足要求。

表2 還原劑用量對5收率的影響

2.3 反應(yīng)溫度對化合物5收率的影響

還原反應(yīng)理論上為放熱反應(yīng)，降低溫度、及時(shí)取走熱量有利于反應(yīng)向正反應(yīng)方向進(jìn)行，但酰胺的還原需要在一定溫度下才能進(jìn)行，為此，考察還原反應(yīng)溫度對5收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)溫度對5收率的影響

由表3可以看出：在一定范圍內(nèi)，升高溫度，有利于還原反應(yīng)的進(jìn)行，當(dāng)溫度達(dá)到一定程度，收率趨于平穩(wěn)，此時(shí)升高溫度已經(jīng)無助于反應(yīng)的進(jìn)行，從反應(yīng)的可控性及收率考慮，反應(yīng)溫度控制在50～60℃為宜。

2.4 反應(yīng)時(shí)間對化合物5收率的影響

實(shí)驗(yàn)考察了還原反應(yīng)時(shí)間對5收率的影響，結(jié)果見表4。

表4 反應(yīng)時(shí)間對化合物5收率的影響

由表4可見：產(chǎn)物收率隨著還原反應(yīng)時(shí)間的增加而增大，到達(dá)最高點(diǎn)后趨平，產(chǎn)物收率變化不大。主要原因可能是開始反應(yīng)產(chǎn)物濃度較低，故隨反應(yīng)時(shí)間增加收率增大，繼續(xù)增加反應(yīng)時(shí)間反應(yīng)趨于平衡，變化不大，故反應(yīng)6h是較適宜的反應(yīng)時(shí)間。

3 結(jié)論

以價(jià)廉的天然氨基酸L-天冬氨酸為起始原料，合成了（S）-（＋）-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽，總收率為62.8%。通過實(shí)驗(yàn)優(yōu)化了制備（S）-1-芐基-3-氨基吡咯烷的工藝條件：n（KBH4）∶n（H2SO4）∶n（化合物4）＝3∶1.5∶1，反應(yīng)溫度50～60℃，反應(yīng)時(shí)間6h，收率71.6%。該法具有操作簡便，原料易得，收率較高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)的實(shí)施。

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