劉 娥

(荊楚理工學(xué)院化工與藥學(xué)院,湖北 荊門 448000)

作者簡介：劉娥(1980-),女，湖北廣水人，講師，研究方向：化學(xué)藥物的合成，E-mail：liue2011@126.com。

doi

：10.3969/j.issn.1672-5425.2013.12.010

7-羥甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成

劉 娥

(荊楚理工學(xué)院化工與藥學(xué)院,湖北 荊門 448000)

以6-氨基-3-吡啶甲酸為起始原料，經(jīng)過酯化反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)、還原反應(yīng)得到7-羥甲基咪唑并[1,2-a]吡啶，總收率為42%。

7-羥甲基咪唑并[1,2-a]吡啶；6-氨基-3-吡啶甲酸；合成

咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物是一類具有廣泛用途的含氮稠雜環(huán)化合物。許多藥物結(jié)構(gòu)中因引入了咪唑并[1,2-a]吡啶而具有廣泛的生物活性，如抗腫瘤、抗病毒、抗炎等[1]，咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物因此受到藥物化學(xué)家們的關(guān)注，咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物的分子設(shè)計、合成及活性檢測也成為研究熱點[2，3]。

作者在相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，設(shè)計合成了7-羥甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅰ)，以期能為下一步藥物的分子設(shè)計及藥理實驗奠定基礎(chǔ)。

7-羥甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成路線如圖1所示。

(Ⅱ) (Ⅲ) (Ⅰ)圖1 7-羥甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成路線Fig.1 Synthetic route of imidazo[1,2-a]pyridine-7-ylmethanol

1 實驗

1.1 試劑與儀器

所用試劑均為化學(xué)純。

YRT-3型熔點儀(溫度計未校正)，天津天大天發(fā)科技有限公司；RE-5298型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；DPX-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Agilent 1100型液相色譜儀。

1.2 方法

1.2.1 6-氨基-3-吡啶甲酸甲酯(Ⅱ)的合成

（五）職能拓展，能力素質(zhì)要求高。調(diào)整改革后的省軍區(qū)系統(tǒng)，在保留國防動員、兵員征集、國防教育、國防設(shè)施保護(hù)、雙擁工作主要職能的基礎(chǔ)上，又拓展了軍民融合協(xié)調(diào)和老干部服務(wù)管理保障兩項職能，職能任務(wù)更加寬泛，特別是省軍區(qū)融入戰(zhàn)區(qū)作戰(zhàn)指揮鏈后，統(tǒng)籌協(xié)調(diào)軍地力量參與信息化條件下聯(lián)合作戰(zhàn)，面向三軍搞好動員保障，組織指揮后備力量遂行應(yīng)急應(yīng)戰(zhàn)等任務(wù)更加繁重。這就要求省軍區(qū)系統(tǒng)廣大官兵，既要懂平時動員建設(shè)、又要懂戰(zhàn)時聯(lián)合指揮，既要會抓部隊管理、又要善于溝通協(xié)調(diào)，既要熟悉陸軍部隊、又要了解其他軍種，既要精通軍事業(yè)務(wù)、又要知曉地方經(jīng)濟(jì)。

在500 mL三頸燒瓶中依次加入6-氨基-3-吡啶甲酸(10 g，72.5 mmol)和甲醇100 mL，緩慢滴加二氯亞砜(34.2 g，0.29 mol)，溫度控制在0 ℃。滴完后將混合物加熱至80 ℃攪拌5 h。反應(yīng)停止后冷卻至室溫，將混合物濃縮，將殘余物傾入冰水中，在攪拌下加入碳酸鈉(7.6 g，0.072 mol)。收集固體，用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取液相，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。將殘余物在真空下干燥，得到黃色固體6-氨基-3-吡啶甲酸甲酯(Ⅱ)。

1.2.2 7-咪唑并[1,2-a]吡啶甲酸甲酯(Ⅲ)的合成

在500 mL三頸燒瓶中依次加入2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(21 g，0.11 mol)、濃鹽酸5 mL和水200 mL，將混合物在80 ℃下加熱1 h，冷卻至室溫，備用。另取一燒瓶，加入6-氨基-3-吡啶甲酸甲酯(10.9 g，0.072 mol)和碳酸氫鈉(9.07 g，0.11 mol)、甲醇100 mL、水34 mL，保持溫度在0 ℃下加入準(zhǔn)備好的混合溶液。將反應(yīng)混合物加熱至50 ℃過夜，濃縮，過柱(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1)，得到黃色固體7-咪唑并[1,2-a]吡啶甲酸甲酯(Ⅲ)。

1.2.3 7-羥甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅰ)的合成

在-50 ℃下向化合物Ⅲ(4 g，22.7 mmol)的無水四氫呋喃(250 mL)溶液中緩慢滴加(滴加時間超過30 min)LiAlH4(1.3 g，34.1 mmol)。將反應(yīng)混合物在-50 ℃下攪拌1 h，然后加入NaOH(50 mL，15%)終止反應(yīng)，-30～0 ℃下保持30 min。將混合物過濾，濾液用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到粗產(chǎn)物，過柱(甲醇∶二氯甲烷=1∶9)，得到微黃色固體7-羥甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅰ)。

2 結(jié)果與討論

2.1 中間體及目標(biāo)產(chǎn)物表征

6-氨基-3-吡啶甲酸甲酯(Ⅱ)，收率95%，1HNMR(CDCl3，400 MHz)，δ:8.19～8.17(d,J=5.6 Hz,1H),7.16～7.15(dd,J1=1.2 Hz,J2=5.2 Hz,1H),7.07(s,1H),4.64(s,2H),3.91(s,3H)。

7-咪唑并[1,2-a]吡啶甲酸甲酯(Ⅲ)，收率71%，1HNMR(CDCl3,400 MHz)，δ:8.37(s,1H),8.18～8.16(d,J=6.8 Hz,1H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),4.43～4.35(dd,J1=1.2 Hz,J2=6.8 Hz,1H),3.98～3.96(d,J=5.6 Hz,3H)。

7-羥甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅰ)，收率61.5%，1HNMR(CDCl3,400 MHz)，δ:8.39～8.37(d,J=7.2 Hz,1H),7.80(s,1H),7.53～7.52(m,2H),6.91～6.89(dd,J1=1.2 Hz,J2=7.2 Hz,1H),4.67(s,2H)。

2.2 反應(yīng)溫度對酯化反應(yīng)收率的影響

在酯化反應(yīng)滴加二氯亞砜的過程中，考察了反應(yīng)溫度對酯化反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表1。

由表1可知，反應(yīng)溫度為0 ℃時，酯化收率達(dá)到最高。因此，控制酯化反應(yīng)滴加二氯亞砜的溫度為0 ℃。

表1反應(yīng)溫度對酯化反應(yīng)收率的影響

Tab.1Effectofreactiontemperatureontheyieldofesterification

2.3 催化劑對酯化反應(yīng)收率的影響(表2)

表2不同催化劑對酯化反應(yīng)收率的影響

Tab.2Effectofdifferentcatalystsonyieldofesterification

催化劑酯化收率/%H2SO483無水AlCl385SOCl295

由表2可知，以二氯亞砜為催化劑時，酯化收率達(dá)到最高。因此，選擇酯化反應(yīng)催化劑為二氯亞砜。

3 結(jié)論

以6-氨基-3-吡啶甲酸為起始原料，經(jīng)過酯化反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)、還原反應(yīng)得到7-羥甲基咪唑并[1,2-a]吡啶，總收率為42%。

[1] Satoh T，Hanaki N，Kuramochi Y，et al． A new method for synthesis of allenes，including an optically active form，from aldehydes and alkenyl aryl sulfoxides by sulfoxide-metal exchange as the key reaction and an application to a total synthesis of male bean weevil sex attractant[J]．Tetrahedron，2002,58(13):2533-2549．

[2] 張睿.咪唑并[1,2-a]吡啶類衍生物的設(shè)計、合成以及生物活性研究[D].杭州：浙江大學(xué)，2007.

[3] 李兆瑞.咪唑并[1,2-a]吡啶類衍生物及螺吡咯類化合物的合成方法研究[D].青島：青島科技大學(xué)，2012.

SynthesisofImidazo[1,2-a]pyridine-7-ylmethanol

LIU E

(CollegeofChemicalEngineeringandPharmacy,JingchuUniversityofTechnology,Jingmen448000,China)

Imidazo[1,2-a]pyridine-7-ylmethanol was prepared from 6-amino-3-pyridine formic acid by esterification,cyclization,reduction.The overall yield was 42%.

imidazo[1,2-a]pyridine-7-ylmethanol;6-amino-3-pyridine formic acid;synthesis

O 626.23

A

1672-5425(2013)12-0043-02