李錚錚，桑 偉，滕大為

(青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東 青島 266042)

2013-09-18

作者簡(jiǎn)介：李錚錚(1987-)，男，江西萍鄉(xiāng)人，碩士研究生，研究方向：藥物中間體的合成，E-mail：lzz07053218@163.com；

通訊作者：滕大為，教授，E-mail：dteng@qust.edu.cn。

doi

：10.3969/j.issn.1672-5425.2013.12.013

鄰氟苯磺酰氯的合成研究

李錚錚，桑 偉，滕大為

(青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東 青島 266042)

以鄰氟苯胺為原料，以亞硫酸氫鈉替代常用的二氧化硫作為磺化劑，經(jīng)重氮化和氯磺化兩步反應(yīng)制備鄰氟苯磺酰氯，考察了投料方式和亞硫酸氫鈉用量對(duì)收率的影響，確定適宜的投料方式為：將亞硫酸氫鈉分成A、B兩部分，先將A部分加入鹽酸中，再將B部分和重氮鹽溶液同時(shí)滴入含A的混合溶液中；鄰氟苯胺和亞硫酸氫鈉的適宜摩爾比為1∶2。該工藝步驟少、操作簡(jiǎn)單、對(duì)環(huán)境友好、對(duì)設(shè)備要求低，總收率高達(dá)84.3%。

鄰氟苯磺酰氯；鄰氟苯胺；重氮化；氯磺化

鄰氟苯磺酰氯是一種重要的藥物合成中間體，廣泛用于新藥合成的研究中[1,2]。鄰鹵苯磺酰氯的合成路線有三類：(1)以鄰氨基苯磺酸為原料，經(jīng)重氮化、Sandmeyer反應(yīng)鹵代、氯化合成[3]。該路線操作復(fù)雜，步驟多，總收率低，且氯化過(guò)程中采用五氯化磷作氯化劑，不適合大量制備。(2)以鄰鹵苯硫酚為原料，經(jīng)與氯甲基甲醚縮合、氯氣氧化氯化合成[4]。該路線復(fù)雜，反應(yīng)不易控制，產(chǎn)物易水解成磺酸，影響收率。(3)以鄰鹵苯胺為原料，經(jīng)重氮化后與二氧化硫反應(yīng)合成[5]。該路線收率較高，已運(yùn)用于藥物合成[6，7]，但操作較繁瑣，且反應(yīng)過(guò)程中使用的二氧化硫氣體刺激性較強(qiáng)，因此限制了其應(yīng)用。綜合不同方法的優(yōu)缺點(diǎn)，作者在此對(duì)方法(3)進(jìn)行改進(jìn)，即以鄰氟苯胺為原料，以價(jià)廉易得的固體亞硫酸氫鈉代替刺激性很強(qiáng)的二氧化硫氣體，經(jīng)亞硝酸鈉重氮化與亞硫酸氫鈉氯磺化兩步反應(yīng)制備鄰氟苯磺酰氯。合成路線如圖1所示。

圖1鄰氟苯磺酰氯的合成路線
Fig.1Syntheticrouteof2-fluorobenzenesulfonylchloride

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 主要試劑與儀器

鄰氟苯胺(分析純)，上海江萊生物科技有限公司；亞硝酸鈉(分析純)，北京康普匯維科技有限公司；其它試劑均為化學(xué)純。

圓底燒瓶，南京瑞尼克科技；恒壓滴液漏斗，上海雅東玻璃制品有限公司；RT系列多點(diǎn)加熱磁力攪拌機(jī)，上海興創(chuàng)科學(xué)儀器設(shè)備有限公司；金屬套玻璃溫度計(jì)，常州常新儀表廠。

1.2 重氮鹽的合成

將24 mL濃鹽酸和7 mL水加到250 mL圓底燒瓶中，在冰浴攪拌下加入11.1 g(0.1 mol)鄰氟苯胺，再滴加3.7 g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%的亞硝酸鈉溶液，并始終將溫度控制在0 ℃，直至反應(yīng)溶液呈紅色，最后加入1.1 g尿素，攪拌均勻，即得重氮鹽溶液。

1.3 鄰氟苯磺酰氯的合成

向500 mL圓底燒瓶中加入37 mL水和20.8 g亞硫酸氫鈉，攪拌均勻后分成A、B兩部分。先將A部分加到2.5 g五水硫酸銅和81.4 mL濃鹽酸的混合溶液中，冷卻至0 ℃；將B部分和上述重氮鹽溶液分別轉(zhuǎn)入兩個(gè)恒壓滴液漏斗中，在冰浴冷卻下同時(shí)滴加到含A的混合溶液中，滴加完畢后繼續(xù)在0 ℃下攪拌，直至沒(méi)有氣泡產(chǎn)生。反應(yīng)完畢后，加入乙酸乙酯，分出有機(jī)相，水相經(jīng)乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,得橘紅色液體。冷卻,結(jié)晶，得產(chǎn)物16.4 g,總收率84.3%(以二氧化硫?yàn)榛腔瘎┑氖章蕿?2.2%)。

2 結(jié)果與討論

2.1 亞硫酸氫鈉用量的確定(圖2)

圖2 亞硫酸氫鈉用量對(duì)鄰氟苯磺酰氯收率的影響Fig.2 Effect of sodium hydrogen sulfite amount on 2-fluorobenzenesulfonyl chloride yield

由圖2所知，亞硫酸氫鈉的用量較少時(shí)，鄰氟苯磺酰氯收率較低；隨著亞硫酸氫鈉用量的增加，收率逐漸上升；當(dāng)鄰氟苯胺與亞硫酸氫鈉的摩爾比為1∶2時(shí)，收率達(dá)到最高，84.3%；繼續(xù)增加亞硫酸氫鈉的用量，收率基本不變。因此，確定鄰氟苯胺與亞硫酸氫鈉的適宜摩爾比為1∶2。

2.2 投料方式的選擇

改變反應(yīng)物的投料方式，考察其對(duì)鄰氟苯磺酰氯收率的影響。設(shè)計(jì)如下3種投料方式：方式Ⅰ：將鹽酸和重氮鹽同時(shí)滴加到亞硫酸氫鈉溶液中；方式Ⅱ：將鹽酸和亞硫酸氫鈉同時(shí)滴加到重氮鹽溶液中；方式Ⅲ：將亞硫酸氫鈉分成A、B兩部分，先將A部分加入鹽酸中，再將B部分和重氮鹽溶液同時(shí)滴入含A的混合溶液中。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用方式Ⅰ投料時(shí)，鹽酸和亞硫酸氫鈉迅速反應(yīng)生成二氧化硫，并未和重氮鹽充分反應(yīng)就溢出，從而影響到產(chǎn)物的收率；采用方式Ⅱ投料時(shí)，由于反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生氮?dú)?，在滴加時(shí)不易控制，而且生成的二氧化硫迅速被氮?dú)鈳С?，也影響到產(chǎn)物收率。投料方式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的鄰氟苯磺酰氯收率分別為43.7%、61.8%、

84.3%，按方式Ⅲ投料的收率最高。因此，選擇適宜的投料方式為：將亞硫酸氫鈉分成A、B兩部分，先將A部分加入鹽酸中，再將B部分和重氮鹽溶液同時(shí)滴入含A的混合溶液中。

3 結(jié)論

以鄰氟苯胺為原料，以亞硫酸氫鈉替代二氧化硫作為磺化劑，經(jīng)過(guò)重氮化和氯磺化兩步反應(yīng)制備鄰氟苯磺酰氯，確定適宜的投料方式為：將亞硫酸氫鈉分成A、B兩部分，先將A部分加入鹽酸中，再將B部分和重氮鹽溶液同時(shí)滴入含A的混合溶液中；適宜的鄰氟苯胺和亞硫酸氫鈉的摩爾比為1∶2。該合成路線步驟少、操作簡(jiǎn)單、對(duì)環(huán)境友好，總收率高達(dá)84.3%。

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StudyonSynthesisof2-FluorobenzenesulfonylChloride

LI Zheng-zheng,SANG Wei,TENG Da-wei

(CollegeofChemicalEngineering，QingdaoUniversityofScienceandTechnology,Qingdao266042,China)

2-Fluorobenzenesulfonyl chloride had been synthesized by diazotization and chloro-sulfonation of 2-fluoroaniline using sodium hydrogen sulfite as sulfonating reagent instead of the conventional sulfur dioxide.And effects of feeding method and sodium hydrogen sulfite amount on the yield were investigated.The optimum feeding method was as follows:sodium hydrogen sulfite was divided into two parts,part A was added into hydrochloric acid,part B and the diazonium salt solution were gradually added into the mixture solution containing A,the optimumn(2-fluoroaniline)∶n(sodium hydrogen sulfite) was 1∶2.The process had few steps and simple operation with a total yield as high as 84.3%,which was environmental friendly.

2-fluorobenzenesulfonyl chloride;2-fluoroaniline;diazotization;chloro-sulfonation

O 625.631

A

1672-5425(2013)12-0053-02