童 踔，謝媛媛

（浙江工業(yè)大學藥學院，浙江 杭州 310014）

亞砜亞胺的合成研究進展

童 踔，謝媛媛*

（浙江工業(yè)大學藥學院，浙江 杭州 310014）

亞砜亞胺類化合物是一類重要的砜的含氮等電子體化合物，引起了人們的廣泛關注。近十年來，亞砜亞胺類化合物在不對稱催化合成、農(nóng)藥和藥物化學領域都是一類重要的化合物。本文綜述了亞砜亞胺類化合物的幾種代表性的合成方法，并對合成方法進行了分析總結和前景展望。

亞砜亞胺類化合物；過渡金屬催化；非金屬催化

0 前言

亞砜亞胺（Sulfoximine）類化合物是砜的含氮的類似物，在不對稱合成、農(nóng)藥和藥物化學領域是一個很重要的活性化合物。雖然亞砜亞胺是砜的等電子體，但是氮原子增加了化合物的結構多樣性，其中氮原子能夠被芳基化、?；屯榛帜軌蛲瑫r作為質(zhì)子的受體和供體形成氫鍵，大大增加化合物在極性溶劑中的溶解度，從而進一步提高其生物利用度。自從1950年，Whitehead和Bentleyl等人研究得到了L-甲硫氨酸亞砜亞胺 （Methionime sulfoximine）（Figure 1，a）[1]，且證實它對生物合成谷胱甘肽的決速步驟具有催化作用以來，化學研究者對亞砜亞胺類化合物的生物活性和合成方法進行了大量的科學研究。例如：L-丁硫氨酸亞砜亞胺（Buthionmine sulfoximine）（Figure 1，b）能夠恢復腫瘤細胞對美法侖的敏感能力[2]；小分子化合物BAY 1000394（Figure 1，c）[3]對周期素依賴性蛋白激酶有非常好的抑制作用，現(xiàn)已進入臨床研究階段；維生素D3的類似物（Figure 1，d）[4]對細胞色素 P450C24 具有很好的抑制作用。其合成方法更是層出不窮，本文通過查閱和總結亞砜亞胺的合成文獻，對其合成路線進行綜述。

1 合成路線

目前，亞砜亞胺類化合物主要是通過亞砜類化合物與伯胺在過渡金屬催化下發(fā)生亞胺化反應，再經(jīng)過脫保護過程生成亞砜亞胺1（Figure 2，Path a），而每個不同的保護基團的脫去反應也在很大程度影響了方法的應用；其次，可以由亞砜直接亞胺化得到亞砜亞胺 （Figure 2，Path b）；最后，硫醚經(jīng)亞胺化，氧化，脫保護得到亞胺亞砜類化合物（Figure 2，Path c），但是由于化合物2在氧化條件下容易分解，故此方法應用不多。下面從這三個方向介紹一些亞砜亞胺化合物的合成方法。

Figure 2

1.1 Fe催化亞砜亞胺化

1999年，Christina Korber等人[5]利用叔丁氧羰基保護的疊氮化合物作為氮源，F(xiàn)eCl2作為催化劑在CH2Cl2中，室溫反應12～24 h，得到叔丁氧羰基保護的亞砜亞胺類化合物3（Scheme 1），產(chǎn)物收率為40%～92%。該體系雖然反應條件溫和、催化劑廉價易得、保護基團易于脫去且不需要密閉空間，但是其不僅使用了易爆的疊氮化合物，且反應時間太長，底物大大過量為5當量，催化劑的量高達25%，說明FeCl2催化活性很低，故此已基本不再使用該應用。

Scheme 1

1.2 Cu催化亞砜亞胺化

1998年，Muller等人[6]采用對甲苯磺?；Ｗo的亞胺化合物作為氮源，5%的三氟甲磺酸亞銅作為催化劑，在氬氣保護下的甲苯中，室溫反應12 h，得到磺酰基保護的亞砜亞胺類化合物4（Scheme 2），產(chǎn)物收率為70%～93%。該體系反應條件溫和、催化劑活性高且底物適用性較強，但是反應需要在氬氣保護的密閉空間。

Scheme 2

1.3 Rh催化亞砜亞胺化

2004年，Carten Bolm等人[7]開發(fā)了以二聚醋酸銠作為催化劑，對硝基苯磺?；蚣谆酋；蛉阴；Ｗo的伯胺作為氮源，氧化鎂和二醋酸碘苯為添加劑的CH2Cl2中，室溫反應1～12 h，得到保護的亞砜亞胺類化合物5（Scheme 3），產(chǎn)物收率為71%～98%。該反應條件溫和，反應時間較短，底物使用性強，實現(xiàn)了三氟乙?；Ｗo的亞砜亞胺的合成，水解得到亞砜亞胺，水解條件較為溫和和方便，收率較高，為90%～95%（Scheme 4）。但是其催化劑二聚醋酸銠價格昂貴且對環(huán)境不友好，且需要大量的添加劑。

Scheme 3

Scheme 4

2015年，Bull等人[8]又利用二聚醋酸銠作為催化劑，氨基甲酸酯作為氮源，氧化鎂和二醋酸碘苯為添加劑的CH2Cl2中，于40℃下反應8 h，得到保護的亞砜亞胺類化合物6，產(chǎn)物收率為70%～97%（Scheme 5）。然后在三氟乙酸或Pd/C 條件下水解得到亞砜亞胺化合物。該體系的氮源氨基甲酸酯原料易得且相對更穩(wěn)定，且化合物6的水解條件較為簡便和溫和，收率也較高，為77%～98%，但是其催化劑二聚醋酸銠價格昂貴且對環(huán)境不友好。

Scheme 5

Scheme 6

1.4 Ag催化亞砜亞胺化

2005年，Carten Bolm等人[9]利用了硝酸銀作為催化劑，4，4，4-三叔丁基三聯(lián)吡啶為配體，對硝基苯磺酰胺為氮源，二醋酸碘苯為添加劑，在乙腈溶劑中回流反應16 h后再次得到對硝基苯磺?；Ｗo的亞砜亞胺類化合物7，產(chǎn)物收率為73%～98%，然后再在碳酸銫和苯硫酚的乙腈溶劑當中，室溫條件下水解得到亞砜亞胺類化合物，水解收率為76%～80%（Scheme 7）。該反應實現(xiàn)了銀離子對亞砜亞胺合成的催化作用，但是其反應需要價格較高的配體參與，而對硝基磺酰基保護的亞砜亞胺化合物水解條件較為苛刻且收率較低，為 76%～80%。

Scheme 7

1.5 亞砜直接亞胺化

2016年，Bull等人[10]利用氨基甲酸銨鹽脫羧提供氮源，二醋酸碘苯作為添加劑，在甲醇溶劑反應中，室溫反應30 min后，直接生成亞砜亞胺類化合物，產(chǎn)物收率為64%～89%（Scheme 8）。該反應直接用氨基甲酸銨鹽提供氮源，未采用過渡金屬催化，符合綠色化學的發(fā)展趨勢，反應時間也相對地大大降低，但是原料和添加劑都是大大過量，原子經(jīng)濟性不高，且產(chǎn)物收率相對有一點點降低。

Scheme 8

1.6 硫醚先亞胺化、氧化、再脫保護

2007年，Carten Bolm等人[11]開發(fā)了以硫醚為原料，首先用NBS和叔丁醇鉀在甲醇溶劑中反應，生成 N-氰基硫亞胺（N-cyanosulfilimines）8，然后再用間氯過氧苯甲酸氧化N-氰基硫亞胺至N-氰基亞砜亞胺（N-cyanosulfoximines）9，最后再通過兩步水解得到亞砜亞胺類化合物（Scheme 10）。該體系成功應用氨基乙腈作為氮源，并經(jīng)過4步反應合成亞砜亞胺類化合物，但是總體收率較低，原子經(jīng)濟性不高。

2014年，Carten Bolm等人[12]又利用在光照條件下，二惡唑酮10分解產(chǎn)生氮賓作為氮源，四苯基卟啉羰基釕作為催化劑，在除水甲苯溶劑當中室溫反應直接得到各種N-?；鶃嗧縼啺奉惢衔?11，產(chǎn)物收率為 72%～99%（Scheme 9）。該反應巧妙地利用了二惡唑酮的性質(zhì)來提供了氮源，催化劑活性也相對較高，反應條件也溫和，而且一步合成了更有價值的N-?；酋啺罚⊿ulfimides）和N-酰基亞砜亞胺類化合物。

Scheme 9

Scheme 10

2 小結

綜上所述，亞砜亞胺類化合物作為重要有機中間體的合成方法得到了廣泛的研究，突出了其在化工、醫(yī)藥當中的重要性。亞砜亞胺類化合物的合成關鍵在于選擇合適的氮源和合適的催化劑，現(xiàn)有的氮源存在不穩(wěn)定，不易得，原子經(jīng)濟性不高等缺點；而已有的過渡金屬催化劑則存在催化活性低、價格昂貴且對環(huán)境不友好等缺點。因此，開發(fā)出更加高效、溫和和環(huán)境友好的新合成方法具有重要的意義。

[1] Bentley H R，Mcdermott E E，Whitehead J K.Action of nitrogen trichloride on proteins：a synthesis of the toxic factor from methionine[J].Nature， 1950，165： 735-738.

[2] Anderson M E，MeisterA.Inhibition ofglutathione biosynthesis by prothionine sulfoximine （S-n-propyl homocysteine sulfoximine）， a selective inhibitor of yglutamylcysteine synthetase[J].J.Bio.Chem.， 1979，254：1205-1209.

[3] SiemeisterG，LuckingU，WengnerA M，etal.BAY 1000394， a novel cyclin-dependent cinase inhibitor， with potent antitumor activity in mono-and in combination treatment upon oral application[J].Mol.Cancer Ther.，2012，11（10）： 2265.

[4] Korczak B，Posner G H.Potent， selective and lowcalcemic inhibitors of CYP24 hydroxylase：24-sulfoximine analogues of the hormone 1r，25-dihydroxyvitamin D3[J].J.Med.Chem.， 2004， 47： 6854-6863.

[5] Bath T，Korber C. The preparation of N -tert-Butyloxycarbonyl-（Boc- ） protected sulfoximines and sulfimines by an iron （II）-mediated nitrene transfer from BocN3to sulfoxides and sulfides[J].Eur.J.Org.Chem.，1999，1999：1033-1039.

[6] Muller K，Voge P.Cu（I）-catalyzed sulfoximination[J].Tetra.Lett.， 1998， 39： 4805-4806.

[7] Okamura H，Blom C.Rhodium-catalyzed imination of sulfoxides and sulfides：efficient preparation of N-unsubstituted sulfoximines and sulfilimines[J].Org.Lett.， 2004， 6：1305-1307.

[8] Zenzola M，Bull J.Synthesis of sulfoximine carbamates to sulfoxides[J].J.Org.Chem.， 2015， 80： 6391-6399.

[9] Cho G Y，Bolm C.Silver-catalyzed imination of sulfoxides and sulfides[J].Org.Lett.， 2005，7： 4983-4985.

[10]Zenzola M，Bull J.Transfer of electrophilic NH using convenient source of ammonia：direct synthesis of NH sulfoximines from sulfoxides[J].Angew.Chem.Int.Ed.， 2016，55：7203-7207.

[11]Mancheno O，Bolm C.Iodinane-and metal-free synthesis of N-cyano sulfilimines：novel and easy access of NH-sulfoximines[J].Org.Lett.，2007， 9： 3809-3811.

[12]Bizet V，Bolm C.Light-induced ruthenium-catalyzed nitrene transfer reactions：a photochemical approach towards N-acyl sulfumides and sulfoximines[J].Angew.Chem.Int.Ed.， 2014， 53： 5639-5642.

The Synthesis Development of Sulfoximine

TONG Chuo，XIE Yuan-yuan*
（College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014， China）

Being mono-aza analogues of sulfones， sulfoximines is an important compounds in asymmetric synthesis，crop protection and medicinal chemistry.This article summarized some representative synthetic methods of sulfoximines and the advantages and disadvantages of these methods.

sulfoximine；transition metal-catalyzed；metal-free-catalyzed

1006-4184（2017）11-0004-04

2017-03-31

童踔（1992-），男，碩士研究生，主要從事藥物及中間體的合成。

* 通訊作者：謝媛媛，E-mail： xyycz@zjut.edu.cn。