周 浩，孫 晨

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江 杭州 310014）

DMF參與的合成反應(yīng)研究進(jìn)展

周 浩，孫 晨

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江 杭州 310014）

DMF(N，N-二甲基甲酰胺)作為化學(xué)反應(yīng)的常用溶劑，在工業(yè)上有著廣泛的應(yīng)用，也在有機(jī)合成中起著重要作用。本文對(duì)近年來(lái)DMF參與的合成反應(yīng)進(jìn)行綜述。

DMF；合成反應(yīng)；綜述

0 前言

DMF（N，N-二甲基甲酰胺）的主要用途是作為各種化學(xué)反應(yīng)的有效極性溶劑。此外，DMF是廣泛用于化學(xué)的多用途試劑。例如，DMF可用作金屬配合物制備中的有效配體[1]，也可以作為脫水劑[2]，作為還原劑的來(lái)源[3]，甚至作為催化劑參與反應(yīng)[4]。更重要的是，由于DMF的結(jié)構(gòu)，DMF可以 通 過(guò) -CH3，-CO，-NMe2，-CONMe2，-Me，-CHO等各種單元的組成單元來(lái)實(shí)現(xiàn)多種反應(yīng)。其中主要有以下四種合成反應(yīng)。

1 甲酰化反應(yīng)

甲?；磻?yīng)的運(yùn)用相對(duì)較早。2001年，Schnyder[5]就利用DMF來(lái)制備酰胺的產(chǎn)物，收率達(dá)到 89%（Scheme 1）。

Scheme 1

He課題組[6]報(bào)道了用甲酰胺直接酰胺化吡唑的一種新穎且簡(jiǎn)單的方法。反應(yīng)在無(wú)堿和無(wú)堿的條件下，在過(guò)苯甲酸叔丁酯（TBPB）作為氧化劑存在下可以順利進(jìn)行（Scheme 2）。他們還發(fā)現(xiàn)甲酰胺和唑類(lèi)化合物的直接脫氫交叉偶聯(lián)反應(yīng)均以良好的產(chǎn)率生成相應(yīng)的產(chǎn)物。

Scheme 2

Liu等[7]在2014年發(fā)明了以DMF和 PhICl2組成的新系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)烯烴及其衍生物的雙官能化反應(yīng) （Scheme 3）。 這種新穎的方法根據(jù)反應(yīng)不飽和起始原料的結(jié)構(gòu)類(lèi)型，區(qū)域選擇性地合成氯代甲酰化產(chǎn)物。

Scheme 3

2 氨化反應(yīng)

Wang課題組[8]報(bào)道了一種用于唑類(lèi)和甲酰胺之間的脫羰基偶聯(lián)的新催化體系 （Scheme 4）。與先前報(bào)道的系統(tǒng)相比，使用了更便宜的鐵鹽作為催化劑，并且反應(yīng)條件溫和后處理簡(jiǎn)便，不需要額外的氧化劑，反應(yīng)收率更高。此外，除了酰胺之外，作者還發(fā)現(xiàn)了該反應(yīng)也適合其他部分胺類(lèi)化合物。

Scheme 4

Liu等[9]開(kāi)發(fā)了一種以醛和DMF為原料合成酰胺的反應(yīng)（Scheme 5）。這種反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是兩種原料均可商購(gòu)或容易合成，沒(méi)有多余的金屬催化劑，底物適應(yīng)性強(qiáng)，操作簡(jiǎn)單，并且可以進(jìn)行放大反應(yīng)，成為合成酰胺的傳統(tǒng)方法的有力補(bǔ)充。

Scheme 5

3 氰化反應(yīng)

Ding等[10]通過(guò)新型Pd催化活化C-H鍵，實(shí)現(xiàn)了吲哚類(lèi)化合物的氰化反應(yīng)（Scheme 6）。通過(guò)同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)表明，氰基的氮和碳均來(lái)自于DMF。該反應(yīng)不僅有助于DMF在有機(jī)合成中的應(yīng)用，而且也是制備芳基腈化合物的良好方法，盡管目前其范圍內(nèi)限于吲哚。

Scheme 6

Scheme 7

Kim 等[11]在“無(wú)鈀”條件下，以碘化銨，DMF 和銅介導(dǎo)的N-甲基吲哚的氰化（Scheme 7）。反應(yīng)通過(guò)兩個(gè)連續(xù)步驟進(jìn)行：初始碘化，接著是氰化。該氰化反應(yīng)具有廣泛的基材范圍，高的官能團(tuán)耐受性和優(yōu)異的區(qū)域選擇性等優(yōu)點(diǎn)。

4 DMF作碳源的反應(yīng)

近年來(lái)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)除了上述三類(lèi)反應(yīng)，DMF中的甲基還可以作為碳源參與反應(yīng)。2014年，Li課題組[12]報(bào)道了首例以[Cp*RhCl2]2為催化劑，（NH4）2S2O8為氧化劑，DMF 為碳源的芳基酮的α-甲基化反應(yīng)，反應(yīng)收率從53%～84%不等，底物適應(yīng)性很好（Scheme 8）。

Scheme 8

同年，Liu課題組[13]報(bào)道了一種方便簡(jiǎn)單的以DMF作為碳源，多水合三氟乙酸銅催化的合成芳基乙烯基酮的方法 （Scheme 9）。相比傳統(tǒng)的以CH2Br2或HCHO為碳源的合成法，該法相當(dāng)具有創(chuàng)新性，對(duì)環(huán)境幾乎沒(méi)有影響，而且反應(yīng)的適應(yīng)性很好，有較高的收率。

Scheme 9

Zhao課題組[14]以 N，N-二甲基甲酰胺（DMF）為溶劑，以Ru（cod）Cl2為催化劑，以酮肟羧酸鹽為原料，對(duì)稱(chēng)合成了四取代的吡啶衍生物（Scheme 10）。這也是首例以DMF作為碳源的環(huán)化反應(yīng)。作者還在文中提到，反應(yīng)中添加的NaHSO3，是一種高效的酮肟羧酸鹽水解抑制劑，也能極大地提高合成吡啶環(huán)的反應(yīng)速率和收率。

Scheme 10

Wu等[15]報(bào)道了以Ni/Cu為協(xié)同催化體系的環(huán)合反應(yīng)。作者在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，芳族C（sp2）-H可以在O2和鎳/銅為催化劑，在二齒導(dǎo)向基團(tuán)作用下直接羰基化（Scheme 11）。

Scheme 11

Rao等人[16]報(bào)道了以N-苯基吡啶-2-胺為原料，Pd（OAc）2為催化劑，AgOTf為助催化劑，在無(wú)其他外加的堿、氧化劑或添加劑的條件，以DMF為溶劑的條件下合成11H-吡啶并 [2，1-b]喹唑啉-11-酮（Scheme 12）。

Scheme 12

Pu等[17]第一次報(bào)道了Cu催化下的雙分子偶聯(lián)反應(yīng)。作者以N-甲基吲哚作為原料，CuCl為催化劑，TBHP作為氧化劑，在DMF為溶劑的條件下，對(duì)稱(chēng)合成 3，3'-二吲哚甲烷（DIM），反應(yīng)具有很好的區(qū)域選擇性以及很高的收率（Scheme 13）。

Scheme 13

Mondal等[18]也在隨后發(fā)表了CuI催化下雙分子偶聯(lián)反應(yīng)。作者完成了2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶和吲哚的偶聯(lián)（Scheme 14）。該反應(yīng)核心反應(yīng)物就是DMF。該反應(yīng)條件對(duì)比Pu的反應(yīng)條件，其氧化劑用量更少，溫度更低，對(duì)底物的適應(yīng)性也更強(qiáng)，但是依舊有很高的選擇性和反應(yīng)收率。不僅如此，這個(gè)方法在雜環(huán)偶聯(lián)中具有極高的選擇性。

Scheme 14

5 小結(jié)

DMF是一個(gè)應(yīng)用十分廣泛的試劑，在合成反應(yīng)中，除了甲?；?，氨化，氰化反應(yīng)，現(xiàn)在科學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)了它還能在反應(yīng)中作為碳源。DMF作碳源的反應(yīng)是一類(lèi)非常新穎的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，它的創(chuàng)新點(diǎn)在于以DMF為溶劑本身所具備的碳原子就能在反應(yīng)中為產(chǎn)物提供碳源，避免了一些反應(yīng)需要額外通入CO以作為反應(yīng)的碳源而引發(fā)的種種不便。這樣使得反應(yīng)簡(jiǎn)便、高效、環(huán)保，非常具有深入研究的意義。該類(lèi)反應(yīng)的機(jī)理研究還不是很深入，所以其必然是未來(lái)有機(jī)合成反應(yīng)的研究熱門(mén)。

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Research Progress of DMF in Synthesis Reactions

ZHOU Hao，SUN Chen
（Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals，College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou ，Zhejiang 310014，China）

DMF（N，N-dimethylformamide）used as a common solvent for chemical reactions and utilized widely in industry，DMF also has played an important role in organic synthesis.This article reviewed the synthesis reactions with DMF in recent years.

DMF；synthesis reactions；review

1006-4184（2017）11-0034-04

2017-03-24

周浩（1992-），男，碩士研究生，主要從事藥物及中間體的合成。E-mail：598390972@qq.com。