劉文泉，鐘陸行，馮 苗，詹正宇，王海蘭

（南昌大學(xué) a.研究生院醫(yī)學(xué)部2011級(jí)；b.第一附屬醫(yī)院腫瘤科，南昌 330006）

原始神經(jīng)外胚層瘤/尤文肉瘤（primitive neuroectodermal tumor/Ewing’s sarcoma，PNET/EWS）是主要發(fā)生于兒童、青少年的一類小圓細(xì)胞惡性腫瘤，合并Cushing綜合征罕見。2011年4月15日，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科收治左髂骨PNET/EWS合并Cushing綜合征患者1例，現(xiàn)將患者的臨床資料結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 病例資料

患者，男，15歲，因“大腿及臀部出現(xiàn)紫紋伴滿月臉、向心性肥胖2個(gè)月”于2011年4月15日入本院?；颊哂?011年2月中旬無(wú)明顯誘因出現(xiàn)大腿及臀部紫紋，壓之無(wú)褪色，無(wú)疼痛，伴面部及胸背部肥厚，2個(gè)月來(lái)未予任何治療。體格檢查:體溫36.7℃，心率 80次·min-1，呼吸 20次·min-1，血壓 116/89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）,體質(zhì)量 47 kg。全身淺表淋巴結(jié)未觸及，心、肺、腹無(wú)異常，未觸及淺表包塊，大腿及臀部紫紋，伴有滿月臉、水牛背、四肢消瘦。

1.2 輔助檢查

空腹血糖 19.3 mmol·L-1，血鉀 2.6 mmol·L-1，血鈉 146 mmol·L-1，血漿皮質(zhì)醇（8AM） 652.0 ng·mL-1。大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)未能抑制皮質(zhì)醇的釋放，顯示為異位皮質(zhì)醇釋放，垂體及腎上腺無(wú)異常，考慮為腫瘤伴癌綜合征。

影像學(xué)檢查:胸、腹部CT檢查示左側(cè)髂骨異常改變（考慮為骨肉瘤可能性大），兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，左側(cè)胸腔積液、盆腔少量積液；椎體MRI檢查示多處胸腰椎骨質(zhì)破壞，均考慮為癌轉(zhuǎn)移。

病理學(xué)檢查:骨腫瘤活檢可見骨組織中的腫瘤細(xì)胞呈圓形或橢圓形，細(xì)胞核大、深染、胞漿少，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。

免疫組化:CD99（+）、Ki-67（80%+）、細(xì)胞角蛋白（CK）（-）、上皮膜抗元（EMA）（-）、嗜鉻立素 A（CgA）（-）、突角素（Syn）（-）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）（-）、S100（-）、波形蛋白（Vimetin）（-）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子（TTF）（-）、CD56（-）、胰高血糖素（-）、胰島素（-）、促腎上腺皮法激素（ACTH）（-）。 診斷:左髂骨PNET或EWS。

臨床診斷:1）左髂骨 PNET/EWS；2）Cushing 綜合征。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià)采用2009年發(fā)布的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)RECIST 1.1版最新標(biāo)準(zhǔn)。見表1。

實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

2 治療方法及結(jié)果

給予多西他賽60 mg d1+長(zhǎng)春新堿2.0 mg d1+順鉑20 mg d1～5+地塞米松10 mg d1～5方案化療2個(gè)周期，化療后患者Cushing綜合征癥狀明顯改善。復(fù)查療效評(píng)價(jià)為穩(wěn)定。化療第4個(gè)周期后，療效評(píng)價(jià)仍穩(wěn)定。第6周期化療后復(fù)查胸、腹部CT示兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，與前片對(duì)照，病灶可見縮小，療效評(píng)價(jià)為穩(wěn)定。因患者出現(xiàn)胸腰部疼痛，于2012年2月8日起行椎體放療，T8上緣至T10下緣，T11至L4下緣，DT3000 cGy/300 cGy/10 F，5 次·周-1，放療結(jié)束后疼痛好轉(zhuǎn)，因患者家屬要求回當(dāng)?shù)乩^續(xù)治療，于2012年2月28日出院，2012年4月中旬死亡。

3 討論

PNET/EWS有共同的神經(jīng)外胚層起源，形態(tài)構(gòu)象相似，涉及22號(hào)染色體上的EWS基因，屬于尤文家族腫瘤，可發(fā)生于多種組織和器官，好發(fā)部位為胸肺區(qū)、四肢和脊柱旁，具有惡性程度高、易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及預(yù)后差等特點(diǎn)。

3.1 PNET/EWS的臨床表現(xiàn)

PNET/EWS的臨床表現(xiàn)取決于發(fā)生的部位、腫塊的大小、周圍器官的侵襲情況以及有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。臨床上以生長(zhǎng)迅速伴有疼痛的腫塊，以及腫塊所引起的壓迫癥狀為最常見表現(xiàn)，少數(shù)以腫瘤伴癌綜合征為首發(fā)臨床表現(xiàn)，如本例患者以Cushing綜合征起病。

3.2 PNET/EWS的影像學(xué)表現(xiàn)

影像學(xué)上骨內(nèi)病變呈溶骨性破壞，可伴有病變區(qū)的骨質(zhì)硬化但一般無(wú)骨膜反應(yīng)。伴有較大軟組織腫塊者應(yīng)考慮到PNET/EWS的可能［1］。CT的典型表現(xiàn)為溶骨性骨質(zhì)破壞和較大軟組織腫塊，腫瘤以替代鄰近結(jié)構(gòu)方式生長(zhǎng)，腫瘤鈣化與鄰近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見，PNET/EWS的影像學(xué)表現(xiàn)沒有明顯特征性，目前CT和MRI的作用主要用于描述腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)、侵犯范圍以及與周圍組織、血管神經(jīng)的關(guān)系，同時(shí)可以提供腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的信息，對(duì)臨床手術(shù)可切除性與評(píng)價(jià)療效有著非常重要的意義［2］。

3.3 PNET/EWS的病理學(xué)特征

PNET/EWS目前在臨床上無(wú)特征性的影像學(xué)表現(xiàn)，最終確診仍有賴于病理活檢。光鏡觀察由小圓形細(xì)胞組成圓或卵圓形，染色深、胞質(zhì)少，染色質(zhì)呈凝塊狀，核仁不明顯。免疫組化顯示CD99、Vimentin、NSE、Syn、CgA、NF、S-100 等均有不同程度地表達(dá)，電鏡下可見糖原顆?；蛏窠?jīng)分泌顆粒［3］。分子病理學(xué)上，PNET/EWS 有相同的 t（11；22）（q24；q12）或較少出現(xiàn)的 t（21；22）（q22；q12）或 t（7；22）（p22；q12），這些染色體重排都把22號(hào)染色體上EWS基因融合到轉(zhuǎn)錄因子 ETS家族中 FLI-1、ERG或ETV1基因成員，從而產(chǎn)生EWS/FLI-1，EWS/ERG或EWS/ETV1融合基因，促使腫瘤發(fā)生。目前95%的腫瘤可由RT-PCR和熒光原位雜交檢測(cè)出,可與其他小細(xì)胞惡性腫瘤進(jìn)行鑒別診斷［4］。

3.4 PNET/EWS的治療

PNET/EWS是一種全身性疾病，目前尚無(wú)統(tǒng)一治療意見，多需要綜合性治療。因其發(fā)病率低，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。PNET/EWS的化療主要采用以蒽環(huán)類抗生素和烷化劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案［5］。PNET/EWS 對(duì)放療較敏感,Krasin 等［6］研究顯示，接受＞40 Gy劑量放療的患者無(wú)局部復(fù)發(fā)的發(fā)生。國(guó)內(nèi)梁春梅等［7］報(bào)道，16例患者綜合治療后總的生存期為3～67個(gè)月，中位生存期為26個(gè)月，其生存時(shí)間與本研究結(jié)果基本一致。

傳統(tǒng)的治療效果并不理想，目前越來(lái)越多的研究者開始從分子病理學(xué)上研究治療PNET/EWS的新方法。抗-1型胰島素樣生長(zhǎng)因子受體（IGF-1R）已被驗(yàn)證在體內(nèi)和體外可作為在EWS的潛在的治療靶點(diǎn)，在Ⅰ/Ⅱ期的臨床試驗(yàn)表明:IGF-1R拮抗劑有一定的療效，因此分子靶向治療可作為一種潛在的提高PNET/EWS療效的方法［8］。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究［9］表明，Ganitumab（IGF-1R 拮抗劑）治療尤文家族肉瘤或小圓細(xì)胞腫瘤具有顯著療效，患者耐受性良好。另一項(xiàng)研究［10］顯示，西妥木單抗（IGF-1R拮抗劑）聯(lián)合坦西莫司治療難治性尤文家族肉瘤具有顯著療效，患者耐受性良好。然而，不是所有患者都受益于IGF-1R抑制劑，因此迫切需要識(shí)別響應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。多個(gè)Ⅱ期臨床研究的初步報(bào)告顯示，約25%的患者受益于IGF-1R作為單一治療的單克隆抗體，約10%的患者達(dá)到客觀的反應(yīng)；此外，這些療法的耐受性良好，無(wú)明顯的不良反應(yīng)［11］。Karma-kara等［12］研究顯示，抑制EWS/FLI-1癌蛋白亦可能被證明是一種治療PNET/EWS的有效手段。

3.5 PNET/EWS的預(yù)后

PNET/EWS惡性程度較高，就診時(shí)已有廣泛亞臨床轉(zhuǎn)移，全身廣泛轉(zhuǎn)移發(fā)生很快，預(yù)后極差，應(yīng)該引起臨床醫(yī)師的高度重視。影像學(xué)、病理學(xué)檢查是其早發(fā)現(xiàn)、早診斷的主要手段。Baldini等［13］提出年齡越大（＞26歲）、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、原發(fā)于骨外的PNET/EWS患者預(yù)后更差。然而有研究［14］通過(guò)對(duì)945例患者進(jìn)行研究,證實(shí)并非年齡越大的患者預(yù)后越差，年齡不是影響預(yù)后的主要因素，而預(yù)后不良的主要因素為廣泛期PNET/EWS、腫瘤體積較大、原發(fā)于盆腔或中線部位（鼻竇、脊柱、膀胱、直腸、心臟及縱隔等）的腫瘤、術(shù)前化療組織學(xué)反應(yīng)較差等。Verrill等［15］提出腫瘤的局部浸潤(rùn)、侵襲情況是影響預(yù)后的最重要因素,其次是對(duì)化療的反應(yīng)。

總之，PNET/EWS是一種小圓形細(xì)胞組成的惡性腫瘤，影像學(xué)無(wú)特異性表現(xiàn)，95%的腫瘤可由RTPCR和FISH檢測(cè)出，傳統(tǒng)治療療效不理想，預(yù)后較差。隨著近來(lái)IGF-1R拮抗劑、抑制EWS/FLI-1癌蛋白藥物等靶向藥物的研發(fā)，PNET/EWS的治療有望在未來(lái)取得較大的進(jìn)展。

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