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        硫酸沙丁胺醇緩釋微丸的制備及其釋放度研究

        2013-09-25 11:00:36周翔余楚欽楊燕章偉勝
        中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用 2013年13期
        關(guān)鍵詞:微丸乙醇溶液沙丁胺醇

        周翔 余楚欽 楊燕 章偉勝

        硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate,SS)是一種選擇性β2-受體激動(dòng)劑,用于治療支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、肺氣腫患者的支氣管痙攣,是經(jīng)典治療哮喘病的一線用藥[1,2,3]。哮喘病常在夜間或清晨發(fā)作、加劇,普通制劑服藥不便,依從性較差。本研究將該硫酸沙丁胺醇制成的緩釋制劑,可有效抑制哮喘病的發(fā)生,提高患者用藥的依從性。本實(shí)驗(yàn)是在已有研究工作(正交實(shí)驗(yàn))的基礎(chǔ)上,以釋放度為評價(jià)指標(biāo),對硫酸沙丁胺醇緩釋微丸處方組成的關(guān)鍵因素進(jìn)一步研究,優(yōu)選出更適于中試生產(chǎn)的處方工藝,為硫酸沙丁胺醇緩釋微丸工業(yè)化生產(chǎn)提供依據(jù)。

        1 材料與儀器

        1.1 材料 SS(常州亞邦制藥有限公司);硫酸沙丁胺醇對照品(中國藥品生物制品檢定所);SS對照品(中國藥品生物制品鑒定所);空白丸芯(杭州高成生物營養(yǎng)技術(shù)有限公司);乙基纖維素(EC,上海 Colorcon公司);Eudragit L100、Eudragit S100(德國Rohm公司);共聚維酮(Plasdone S-630,美國國際特品公司);奎二酸二丁酯(DBC,美國 Sigma公司);微粉硅膠(SiO2,德國德固賽公司);甲醇為色譜純,其他試劑均為分析純。

        1.2 儀器 STREA-流化床(瑞士NIRO-AEROMATIC);ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無線電精密儀器廠);Ultimate高效液相色譜儀(美國戴安公司);恒溫恒濕培養(yǎng)箱(金壇市孵化儀器有限公司);PB-10 Sartorius pH計(jì)(廣州來普達(dá)克化玻儀器有限公司);BS224S型十萬分之一電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 處方(1000粒膠囊)

        2.1.1 含藥微丸處方 空白丸芯78 g,SS 10 g,SiO22 g,3%Plasdone S-630乙醇溶液103 g。

        2.1.2 緩釋包衣液處方 EC 6.3 g,Eudragit L100 0.2 g,Eudragit S100 0.2 g,DBC 1.1 g,Plasdone S-630 q.s,SiO20.1 g,H2O 24.98 g,95% 乙醇溶液 75 g。

        2.2 制備工藝

        2.2.1 共聚維酮乙醇溶液的配制 將適量的共聚維酮加入攪拌狀態(tài)下的70%乙醇溶液中,不斷攪拌至共聚維酮完全溶解,溶液呈均一澄清狀態(tài),制成含共聚維酮3%的乙醇溶液,備用。

        2.2.2 含藥溶液的配制 在攪拌狀態(tài)下將SS加入共聚維酮乙醇溶液中,使完全溶解,再加入SiO2,繼續(xù)攪拌制成均勻的混合溶液,備用。

        2.2.3 緩釋包衣液的配制 用少量水將EC潤濕后,在攪拌狀態(tài)下加入95%乙醇溶液中,待EC溶解后,依次加入Eudragit L100、Eudragit S100、Plasdone S-630、剩余的水、DBC,繼續(xù)攪拌至溶液呈半透明均一狀態(tài),再加入SiO2,攪拌均勻,備用。

        2.2 .4 緩釋微丸的制備 將空白丸芯加入流化床物料槽中,43℃預(yù)熱10 min;噴入備用的含藥溶液,上藥結(jié)束后,物料于43℃繼續(xù)流化15 min;噴入備用的緩釋包衣液進(jìn)行包衣,噴完緩釋包衣液后,物料于43℃繼續(xù)流化15 min,出料。40℃烘箱中固化12 h,檢測,填充于2號(hào)膠囊。流化床技術(shù)參數(shù)為:流速2.0~3.0 g/min、霧化壓力1.5~1.8bar、回風(fēng)壓力4.5bar、進(jìn)風(fēng)溫度40~45℃、進(jìn)風(fēng)壓力3~4bar。

        2.3 含量測定方法學(xué)考察

        2.3.1 色譜條件 色譜柱:Diamonsil C18柱,4.6 mm ×250 mm,5μm;流動(dòng)相:0.005 mol/L 磷酸二氫銨溶液(pH3.0)-甲醇(85∶15);流速:1.0 ml/min;檢測波長:224nm;柱溫:室溫。

        2.3.2 對照品溶液配制 精密稱取SS對照品約20 mg,置于100 ml量瓶中,加0.1 mol/L鹽酸溶液適量,超聲,放冷,稀釋并定容,搖勻。精密量取2 ml置于25 ml量瓶中,用0.1 mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度,搖勻。

        2.3.3 空白輔料溶液配制 取空白緩釋微丸,研細(xì),稱取適量,置于100 ml量瓶中,其余同“對照品溶液配制”項(xiàng)下操作。

        2.3.4 供試品溶液配制 取SS緩釋膠囊10粒的內(nèi)容物,研細(xì),精密稱取適量(約相當(dāng)于沙丁胺醇1.6 mg)置于100 ml量瓶中,加0.1 mol/L鹽酸溶液適量,超聲,放冷,稀釋并定容,搖勻。

        2.3.5 系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn) 分別取空白溶液、對照品溶液、供試品溶液各20 μl,按“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件,進(jìn)樣,測定。見色譜圖1,結(jié)果表明,輔料在檢測波長處吸收峰的保留時(shí)間與主峰保留時(shí)間不一致,說明輔料不干SS的測定。

        圖1 高效液相色譜

        2.3.6 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 分別精密稱取SS對照品適量,配制成濃度為 2 μg/ml、4 μg/ml、8 μg/ml、16 μg/ml、24 μg/ml、32 μg/ml、40 μg/ml的溶液,用 0.45 μm 的濾膜濾過,進(jìn)樣 20 μl,按“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件測定,記錄色譜圖。以SS濃度對其峰面積進(jìn)行線性回歸,得回歸方程為Y=0.5379x-0.0359,r2=1,結(jié)果表明藥物在 2~40 μg/ml的范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

        2.3.7 重復(fù)性試驗(yàn) 取供試品溶液,按“4.2”項(xiàng)下色譜條件,連續(xù)進(jìn)樣6針,記錄其峰面積并計(jì)算RSD值,結(jié)果RSD=0.18%。

        2.3.8 回收率試驗(yàn) 精密稱取SS對照品8、10、12 mg各3份,及處方比例量輔料,按“2.3.2”項(xiàng)下方法配制,分別制成高、中、低濃度的溶液各3份,取20 μl進(jìn)樣,記錄色譜,計(jì)算峰面積。結(jié)果,平均回收率為99.36%(RSD=0.29%)。

        2.4 釋放度測定方法 取SS緩釋膠囊6粒,按《中國藥典》2010版釋放度測定第2法[4],以磷酸鹽緩沖液500 ml為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn),溫度37℃,依法操作。分別于1 h、4 h和8 h時(shí)取樣5 ml,濾過,并即時(shí)補(bǔ)充釋放介質(zhì)5 ml。精密量取續(xù)濾液20μl注入液相色譜儀,按“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件測定,記錄色譜圖。另取SS對照品適量,精密稱定,加釋放介質(zhì)溶解并稀釋,制成每1 ml中約含16μg的溶液,同法測定,并將結(jié)果與0.8299相乘,計(jì)算每粒膠囊在不同時(shí)間點(diǎn)的累積釋放百分率。

        2.5 共聚維酮用量對釋放度的影響 按“2.1.2”處方組成(除共聚維酮外),考察致孔劑共聚維酮在緩釋層中的用量分別占該固體總用量的0.18%,0.22%,0.25%時(shí),對藥物釋放度的影響。結(jié)果見圖2。

        圖2 共聚維酮不同用量藥物的釋放曲線

        由圖可見,當(dāng)緩釋層增重為8.55%,共聚維酮用量分別為0.18%、0.22%、0.25%時(shí),藥物釋放度均符合要求。共聚維酮用量為0.22%時(shí),釋放度最優(yōu)。

        2.6 緩釋層用量對藥物釋放的影響 按“2.1.2”處方組成,共聚維酮占緩釋層中的固體總用量為0.22%時(shí),考察緩釋層包衣增重分別為6.39%、7.54%、8.55%、9.46%時(shí),對藥物釋放度的影響。結(jié)果見圖3。

        圖3 緩釋層不同用量藥物的釋放曲線

        由圖可見,緩釋層用量對藥物的釋放有一定影響,包衣增重為6.39%、7.54%、8.55%、9.46%時(shí),藥物釋放度均符合要求。緩釋層包衣增重為8.55%時(shí),最為合適。

        2.7 工藝重現(xiàn)性試驗(yàn) 按照最優(yōu)的處方組成(EC 6.3 g、Eudragit L100 0.2 g、Eudragit S100 0.2 g、DBC 1.1 g、Plasdone S-630 0.015 g、SiO20.1 g、H2O 24.98 g、95%乙醇溶液75 g)和流化床包衣工藝參數(shù)制備3批SS緩釋微丸,測定含量和體外釋放度,驗(yàn)證處方工藝的可靠性,結(jié)果均符合要求,見表1。

        表1 3批緩釋微丸的累積釋放度(%)

        由表1可見,該處方工藝所制制劑具有延緩藥物釋放,其質(zhì)量穩(wěn)定可靠。

        2.8 加速穩(wěn)定性試驗(yàn) SS緩釋膠囊用塑料瓶包裝,置于相對濕度為75% ±5%,溫度為40℃ ±2℃條件下,分別于1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月時(shí)考察其外觀、色澤,含量和釋放度的變化。結(jié)果微丸的外觀、色澤不變,其他見表2。

        表2 加速穩(wěn)定性試驗(yàn)釋放度測定結(jié)果(%)

        由表2可見,硫酸沙丁胺醇緩釋膠囊質(zhì)量穩(wěn)定可靠。

        2.9 SS緩釋微丸釋藥行為的擬合 根據(jù)“2.8”項(xiàng)藥物體外釋放度的測定結(jié)果,分別用零級(jí)、一級(jí)、Higuchi方程作曲線擬合,判斷其釋藥機(jī)理,結(jié)果見表3。

        表3 釋藥模型的擬合

        由表3可見,藥物的釋放行為最符合一級(jí)方程。

        3 討論

        文獻(xiàn)[5]報(bào)道硫酸沙丁胺醇緩釋微丸的研制,工藝方法復(fù)雜,不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。本研究工藝方法簡單、可控,藥物緩釋結(jié)果符合藥典要求,可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

        原處方使用滑石粉作為抗粘著劑制備含藥微丸,實(shí)驗(yàn)中其使用量為液體量的0.5~3%時(shí),抗粘效果差,微丸間粘連且流化狀態(tài)異常,嚴(yán)重影響生產(chǎn)效率。通過試驗(yàn)摸索,發(fā)現(xiàn)少量微粉硅膠對本實(shí)驗(yàn)含藥微丸制備能起到非常好的抗粘效果,進(jìn)風(fēng)溫度在40~55℃均可保證實(shí)驗(yàn)的順利進(jìn)行。通過加入最佳用量的致孔劑共聚維酮,不僅能調(diào)節(jié)藥物的釋放速率,且能降低制劑釋藥行為對包衣增重的影響。緩釋層包衣增重考察,對生產(chǎn)控制具有實(shí)際指導(dǎo)意義。

        硫酸沙丁胺醇緩釋微丸釋藥模型擬合結(jié)果表明,一級(jí)方程能較好的描述其體外釋藥特征。隨時(shí)間變化由多至少非恒速釋放。由于釋藥前期微丸中的藥物濃度大,釋放速度相對較快;隨著藥物的逐漸釋放,濃度逐漸減小,藥物釋放速度也就減慢,因此,藥物的整個(gè)釋放過程表現(xiàn)為一級(jí)釋藥過程。

        [1] 王翠欣,滑千里,劉福利.硫酸沙丁胺醇口腔崩解片的制備及質(zhì)量評價(jià).中國當(dāng)代醫(yī)藥,2010,17(8):113-115.

        [2] 米瑩,房志仲,王晶晶,等.硫酸沙丁胺醇口服結(jié)腸定位緩釋片的含量測定.天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2008,14(4):460-465.

        [3] 崔平,于曉光,張向榮,等.硫酸沙丁胺醇延遲釋放片的制備與評價(jià).中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2010,30(2):139.

        [4] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典(二部).2010年版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2010:981.

        [5] 楊翎,畢瑞林,鄒積宏.硫酸沙丁胺醇緩釋微丸的制備.黑龍江醫(yī)藥,2000,13(6):339-340.

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