王笑琴,戴 艷 ,唐建華 ,趙 霞,趙硯榮
(1.江西省贛縣人民醫(yī)院,江西 贛州 341100;2.江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司,江蘇 南京 211112)
鹽酸多西環(huán)素又稱強(qiáng)力霉素、鹽酸脫氧土霉素,是四環(huán)素類廣譜抗生素,用于治療立克次體感染、性傳播性傳染病、呼吸道感染、特殊細(xì)菌感染等青霉素禁忌的選擇性感染的替代治療[1]。其劑型有片劑、膠囊、注射用粉針劑,我國(guó)藥典已有收載。2011年和2012年美國(guó)批準(zhǔn)上市其緩釋片,共3個(gè)規(guī)格,分別為75,100,150mg,商品名為Doryx[2]。目前,我國(guó)還未見(jiàn)鹽酸多西環(huán)素緩釋片研究的相關(guān)報(bào)道。
ZRS-8G型智能溶出儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠);KJL-100型快速攪拌制粒機(jī)(江陰市龍昌機(jī)械制造有限公司);DLB-30型多功能燥粒包衣機(jī)(常州力馬干燥工程有限公司);101-1A型數(shù)顯恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上虞市圣超儀器廠);DP-12型單沖壓片機(jī)(上海天峰制藥設(shè)備有限公司);UV-2401PC型紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)(日本島津)。鹽酸多西環(huán)素(江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司);羥丙甲纖維素K4M(上海申美醫(yī)藥開(kāi)發(fā)科技有限公司);微晶纖維素101(湖北興銀河化工有限公司);交聯(lián)聚維酮(上海典微生物技術(shù)有限公司);乳糖(DMV International公司,荷蘭進(jìn)口);玉米淀粉(山東凱迪化工有限公司);硬脂酸鎂(揚(yáng)州制藥有限公司);氯化鈉(江蘇省勤奮藥業(yè)有限公司);包衣材料(卡樂(lè)康<英國(guó)>公司)等。
參照美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)中處方組分(一水乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、氯化鈉、滑石粉、無(wú)水乳糖、玉米淀粉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、纖維素聚合物包衣,其中特別強(qiáng)調(diào)氯化鈉的用量為75 mg的片含鈉4.5 mg,100mg的片含鈉6mg,150mg片含鈉9mg[2]進(jìn)行處方篩選,規(guī)格確定為每片100mg。筆者按美國(guó)處方進(jìn)行了試制,發(fā)現(xiàn)釋放度比較快,故在原處方的基礎(chǔ)上進(jìn)行了適當(dāng)改進(jìn),去掉一水乳糖和玉米淀粉改用羥丙甲纖維素,改進(jìn)后的處方可以改變體外溶出行為。最終處方的基本組成為每片含多西環(huán)素100mg,微晶纖維素60mg,羥丙甲纖維素150mg,氯化鈉15 mg,交聯(lián)聚維酮20 mg,乳糖20mg,十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂各占片重的1% ~2%。包腸溶薄膜衣。
2.2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備
精密稱取鹽酸多西環(huán)素對(duì)照品4 mg,置棕色容量瓶中,加蒸餾水溶解定容,以此為母液,分別配制成質(zhì)量濃度分別為4,8,12,16,20,24 μg/mL 的系列溶液,以pH=6.8磷酸緩沖鹽溶解為空白,于276 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度(A),以 A為橫坐標(biāo)、質(zhì)量濃度(C)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程 C=34.208 A -0.1 25 2,r=0.999 7,線性范圍為4.0~25μg/mL。
2.2.2 回收率試驗(yàn)[3]
按處方量稱取輔料,分別取鹽酸多西環(huán)素對(duì)照品,相當(dāng)于處方量的20%,50%,70%和100%,混合均勻,定量稀釋制成每1 mL中約含多西環(huán)素20μg的溶液,置100 mL容量瓶中,用pH=6.8的磷酸緩沖鹽溶解并稀釋至刻度,濾過(guò),精密量取續(xù)濾液1mL,置50mL容量瓶中,用水稀釋至刻度,按擬訂方法測(cè)定。結(jié)果平均回收率為100.81%,RSD為1.91%。
2.2.3 體外釋放度測(cè)定
按2010年版《中國(guó)藥典》中附錄ⅩC第二法測(cè)定,以900 mL pH=6.8的磷酸鹽為溶出介質(zhì),溫度(37±1)℃,轉(zhuǎn)速50 r/min,于 1,2,4,6,8,12 h 時(shí)取樣 5 mL,同時(shí)補(bǔ)充釋放介質(zhì) 5 mL,釋放液用0.8μm微孔濾膜過(guò)濾,采用紫外-可見(jiàn)分光光度法,在276 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光值,按吸光度計(jì)算累積釋放百分率[4];同時(shí)用空白輔料作為對(duì)照。根據(jù)釋放度測(cè)定的結(jié)果,分別用零級(jí)、一級(jí)、Higuchi、Weibull方程作曲線擬合,并按Peppas方程計(jì)算釋放參數(shù)以判斷其釋藥機(jī)理[5]。
結(jié)果見(jiàn)表1至表4。由表4擬合結(jié)果可看出,Weibull分布擬合的相關(guān)系數(shù)最大,說(shuō)明該方程能夠很好地描述鹽酸多西環(huán)素緩釋片的體外釋藥特征。另外,Peppas方程擬合的相關(guān)系數(shù)也較大,Peppas方程變換前的形式為 Q=ktn,其中 n為釋放參數(shù),是該方程中表征釋放機(jī)制的特征參數(shù),與藥物的溶解性及制劑的形狀有關(guān)。當(dāng) n<0.45時(shí)藥物釋放機(jī)制為Fick's擴(kuò)散;當(dāng) n>0.89時(shí)為骨架溶蝕;當(dāng)0.45<n<0.89時(shí),則為擴(kuò)散和溶蝕的協(xié)同作用。由比較可知,溶出參數(shù) n=0.452 1,表明主藥以擴(kuò)散和溶蝕相結(jié)合的方式釋放。
鹽酸多西環(huán)素緩釋片的主要技術(shù)要點(diǎn)是包衣材料及致孔劑,包衣材料用的是纖維素聚合物(上海卡樂(lè)康包衣技術(shù)有限公司,OPADRY?Ⅱ,歐巴代);致孔劑(氯化鈉)不能加到包衣液中,要在制軟材時(shí)加入,否則作用效果不佳;包衣材料OPADRY?Ⅱ效果比較好,用量為片重的5%以上。
表1 鹽酸多西環(huán)素回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=6)
表2 樣品釋放度均一性考察結(jié)果(n=6)
表3 樣品釋放度測(cè)定結(jié)果(%)
表4 鹽酸多西環(huán)素緩釋片釋藥模型擬合結(jié)果
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